Викасол. Синтез (методика). Способы качественного и количественного анализа. Способы качественного и количественного анализа в фармакопея

ГОУ ВПО “УРАЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ  РАЗВИТИЮ”

Кафедра фармации

 

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

ВИКАСОЛ. СИНТЕЗ (МЕТОДИКА). СПОСОБЫ КАЧЕСТВЕННОГО  И КОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА. СПОСОБЫ  КАЧЕСТВЕННОГО И КОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА В ФАРМАКОПЕЯХ РАЗНЫХ СТРАН С ПРИВЕДЕНИЕМ МЕТОДИК. РАЗРАБОТКА НОВОГО МЕТОДА КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВИКАСОЛА

 

 

 

                     ИСПОЛНИТЕЛЬ: Чурило С.А.

571 группа

                                             РУКОВОДИТЕЛЬ:   к.фарм.н.,

доцент 

кафедры фармации

                                                                                                      Мельникова О. А.

 

 

 

Екатеринбург, 2008

СОДЕРЖАНИЕ

 

1. РЕФЕРАТ…………………………………………………………………...3

2. ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………4

3. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР………………………………………………...5

• история открытия……………………………………………………....5
• химическое строение и представители……………………………….6
• синтез…………………………………………………………………...10
• физико-химические свойства…………………………………………16
• химические свойства…………………………………………………..18
• норма потребления…………………………………………………….23
• подлинность……………………………………………………………25
• чистота………………………………………………………………….26
• количественное определение…………………………………………27
• сравнительная оценка методик качественного и количественного анализа в фармакопеях СССР, США и Великобритании…………...30

4. МЕТОДИКИ АНАЛИЗА…………………………...……………………...32

5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………….39

6. ПРИМЕНЕНИЕ…………………………………………………………….42

7. ВЫВОДЫ…………………………………………………………………...44

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………….45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реферат

Проведён качественный и количественный анализ викасола. Рассмотрена методика синтеза витаминов  К, приведена технологическая схема производства менахинона и викасола, а также проведена сравнительная оценка методик качественного и количественного анализа из фармакопей некоторых стран мира (СССР, Великобритания, США).

Для анализа использовался препарат Викасол – раствор для инъекций 1% по 1 мл. Проведено 8 опытов качественного анализа и 2 опыта количественного анализа (6 и 1 параллель). Также приведено определение содержание действующих веществ в препарате методом колориметрии.

Данная работа выполнена  на 43 страницах, в ней представлено 6 таблиц, 21 схема и 2 рисунка.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Все химические вещества, применяемые как лекарственные средства, должны отвечать требованиям Государственной фармакопеи по различным показателям: по внешнему виду, растворимости, химическому составу, чистоте, а также по таким показателям качества, как величина рН, удельный показатель поглощения, температура плавления или температура кипения. Количественное содержание действующего вещества должно находиться в пределах, указанных в соответствующей фармакопейной статье.

Витамины в этом плане  не являются исключением. Для анализа нами был взят витамин К, а именно его водорастворимый представитель – викасол.

Цель данной работы заключается  в проработке методик качественного  и количественного анализа на практике.

Также был поставлен  ряд задач:

• сбор литературного материала по данной теме;
• проведение опытов на подлинность препарата;
• проведение анализа на содержание действующих веществ;
• проведение нового метода количественного определения препарата.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литературный  обзор

1. История открытия.

В 1929 г. датский ученый Дэм описал авитаминоз у цыплят, находившихся на синтетической диете. Основным признаком его являлась геморрагия – кровоизлияние в подкожную клетчатку, мышцы и другие ткани. Добавление дрожжей в качестве источника витаминов В и рыбьего жира, богатого витаминами А и D, не устраняло патологических явлений. Оказалось, что целебным эффектом обладают зерна злаков и другие растительные продукты. Вещества, излечивающие геморрагию, были названы витаминами К, или витаминами коагуляции, так как было установлено, что кровоизлияния у подопытных птиц, например, связаны с понижением способности крови к свертыванию [10].

В 1939 г. в лаборатории  Каррера впервые был выделен  из люцерны витамин К, его назвали  филлохинон. В том же году Бинклей  и Доизи получили из гниющей рыбной муки вещество с антигеморрагическим  действием, но с иными свойствами, чем препарат, выделенный из люцерны. Этот фактор получил наименование витамина К₃ в отличие от витамина из люцерны, названного витамином К₁.

                                                      Табл. 1. Краткая история открытия витамина

1929	Открытие витамина К  явилось результатом серии экспериментов, проводимых Генри Дэмом.
1931	МакФарлейн и сотр. наблюдают дефект свертывания крови.
1935	Дэм высказывает предположение, что противогеморрагический витамин  цыпленка есть новый жирорастворимый витамин, который он называет витамином К.
1936	Дэму и сотр. удаются  приготовить неочищенную фракцию  протромбина в плазме и продемонстрировать снижение ее активности в случае получения  из плазмы цыпленка с недостаточным  содержанием витамина К.
1939	Дойзи и сотр. синтезируют витамин К1.
1940	Брикхаус описывает  предпосылки кровотечения как результат  синдрома недостаточного всасывания или  голодания и устанавливает, что  геморрагическая болезнь новорожденных  связана с витамином К.
1943	Дэм получает Нобелевскую  премию за открытие витамина К, фактора  свертываемости крови.
1943	Дойзи получает Нобелевскую  премию за открытие химической структуры  витамина К.
1974	Стенфло с сотр. и Нелсестуен с сотр. показали зависимую от витамина К стадию в синтезе протромбина.
1975	Эсмон и сотр. открывают  зависимое от витамина К карбоксилирование  протеина в печени.

Исследование химической природы витаминов К привело  к заключению, что в основе их молекулы лежит структура 2-метил-1,4-нафтохинона, который, как и природные витамины К, обладает антигеморрагическим действием [13].

 

2. Химическое строение.

Установлено, что К  – витаминной активностью обладает несколько веществ, стимулирующих  свёртывание крови. Природные витамины К являются производными 2-метил-1,4-нафтохинона, у которых в положении 3 водород замещен на остаток спирта фитола или на изопреноидную цепь с различным числом углеродных атомов, при этом заместители у двойной связи занимают транс – положение (табл. 2). Синтетический витамин К₁ представляет собой смесь цис – и транс – изомеров. в соотношении 3:7. Биологической активностью обладает только транс – изомер [1]. 

Витамин К₂ (менахинон) представлен несколькими формами, отличающимися по длине изопреноидной цепи. Выделены производные с боковой цепью из 20, 30 и 35 углеродных атомов (табл. 2).

Менахиноны являются продуктами жизнедеятельности бактерий, в том числе содержащихся в кишечнике животных; их продуцируют также различные микроорганизмы. Наличие в молекулах природных витаминов к ненасыщенных связей обуславливает их желтую окраску. Они различаются температурой плавления;  так у филлохинона она – -20°C, а у менахинона-7 от +53,5 до +54°C. Все природные витамины группы К практически нерастворимы в воде и, как правило, легко растворимы в органических растворителях. Природные витамины группы К поступают в организм с пищей и частично синтезируются в кишечнике микрофлорой кишечника. В виде препаратов их в медицине не используют.

Кроме природных витаминов  К, в настоящее время известен ряд производных нафтохинона, обладающих антигеморрагическим действием, которые получены синтетическим путем – витамины К₃, К₄, К₅, К₆, К₇ (табл 2).

Было установлено, что  менадион отличается от природных витаминов  К отсутствием боковой цепи в  положении 3. Оно в три раза более активно, чем филлохинон, но в больших дозах имеет довольно значительную токсичность [1].

Простота химической структуры менадиона, его высокая  биологическая активность привлекли  внимание исследователей. Ими были предприняты попытки создания аналогов менадиона, которые, сохранив его высокую К – витаминную активность, отличались бы минимальной токсичностью и хорошей растворимостью в воде. Такой водорастворимый аналог был в 1947 году синтезирован одновременно А. А. Шмуком и А. В. Палладиным с сотрудниками в различных лабораториях. Он был назван ВИКАСОЛОМ (сокращённое от VITaminum К SOLubile), по современной номенклатуре – менадиона натрия бисульфит (табл. 2) [10].

                                                             

 

 

                                                             

                                                              Табл. 2. Различные представители витамина К

2-метил-1,4-нафтохинон

Витамин К1, филлохинон, фитохинон (2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон)

Витамин К2 (20)

Витамин К2 (30) (2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинон)

Витамин К2 (35)

 

 

Витамин К3 (менадион, метинон) (2-метил-1,4-нафтохинон)	Витамин К4 (2-метил-1,4-нафтогидрохинон)
Витамин К5 (2-метил-4-амино-1-нафтогидрохинон)	Витамин К6 (2-метил-1,4-диаминонафтохинон)
Витамин К7 (3-метил-4-амино-1-нафтогидрохинон)
Викасол (1,2,3,4–тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия)

 

 

 

3. Синтез.

Синтез витамина К₁ осуществляют в 20 стадий. Ключевой ароматический фрагмент (4) готовят окислением 2-метилнафталина (1) до нафтохинона (2) (также проявляющего витаминные свойства, витамин Кз), который восстанавливают до диола; последний ацилируют в диацетат (3). Частичным гидролизом диацетат (3) превращают в моноацетилпроизводное (4), которое затем алкилируют ненасыщенным спиртом - изофитолом (14) (схема его синтеза приведена ниже). Полученное таким образом соединение (15) на последних двух стадиях синтеза витамина (16) гидролизуют (для снятия ацильной защиты) и окисляют гидроксигруппы в кетонные:

Схема 1. Синтез витамина К1

Терпеновый  спирт изофитол (14) получают в промышленности по нижеприведенной схеме на основе превращений ацетилена, ацетона, дикетена, метилизопропенилового эфира и их производных [8, 9]:

Схема 2. Синтез изофитола

Синтез викасола можно  осуществить несколькими способами.

Первый метод синтеза: из β-метилнафталина, который является продуктом производства коксохимической промышленности. Метилнафталин окисляют оксидом хрома (VI) до 2-метил-1,4-нафтохинона (менадиона). Менадион переводят в растворимое состояние введением гидрофильной сульфогруппы [1, 3, 9]:

β-метилнафталин            2-метил-1,4-нафтохинон                    викасол

Схема 3. Синтез викасола

Рассмотрим технологическую  схему и собственно процесс производства витамина К₃ (менадиона, метинона) и викасола.

В реактор 1 загружают двухромовокислый натрий и воду до получения раствора с плотностью 1500 кг/м³. Затем из мерника 2 вводят серную кислоту плотностью 1840 кг/м³ и перемешивают при охлаждении окислительной смеси до 0°С. Далее приготовляют раствор 2-метилнафталина в ледяной уксусной кислоте, для чего в реактор 3 загружают 2-метилнафталин и из мерника 4 вводят в реактор 3 при температуре 20°С ледяную уксусную кислоту (на 1 кг 2-метилнафталина 5 л кислоты). В окислительную смесь в реакторе 1 в течение 2 – 3 часов приливают постепенно при перемешивании раствор 2-метилнафталина.