Викасол. Синтез (методика). Способы качественного и количественного анализа. Способы качественного и количественного анализа в фармакопея

Реакционную массу нагревают  до 60°С и выдерживают при перемешивании 15 часов. Затем её спускают в смеситель 5, в который предварительно наливают холодную воду (1:1). Массу перемешивают и спускают на нутч–фильтре 6. Осадок промывают водой до получения неокрашенного фильтрата. Осадок промывают водой до получения неокрашенного фильтрата. На фильтре находится технический менадион.

Очистку и перекристаллизацию менадиона ведут из спиртового раствора. Для этого сырой осадок помещают в реактор 7 и при температуре 75°С растворяют в спирте (1:5), который добавляют из мерника 8. Туда же вносят 2% раствор (к массе сухого вещества) активированного угля, фильтруют через нутч–фильтр 9 и кристаллизуют в кристаллизаторе 10. Кристаллы отделяют в центрифуге 11, промывают спиртом и высушивают в вакуум-сушилке 12. Это этап первой перекристаллизации.

Далее осуществляют вторую перекристаллизацию. Маточный раствор 1 из сборника 13 поступает в смеситель 14, где его обрабатывают активированным углем. Фильтруют через нутч-фильтр 15, направляют в сборник 16, затем упаривают в вакуум-аппарате 17 и кристаллизуют в кристаллизаторе 18. Полученные кристаллы менадиона отд6еляют на центрифуге 19. Кристаллы поступают на перекристаллизацию в реактор 7. Маточный раствор 2 поступает в сборник 20, при полном истощении он является отходом производства, в противном случае его направляют на третью кристаллизацию.

Процесс синтеза викасола осуществляют следующим образом.

Менадион после сушки измельчают в дробилке 21, откуда он поступает в сборник 22. Затем измельчённый менадион направляют в тестомесилку 23, где его растирают с небольшим количеством воды в кашицеобразную массу. Сюда же добавляют 40% водный раствор бисульфита натрия. На одну часть менадиона берут 2,5 части раствора бисульфита. Смесь слегка разогревается, и масса густеет от выделяющихся кристаллов викасола. Кашицеобразную массу высушивают на вакуум-вальцовой сушилке 24. Сухой продукт измельчают в микромельнице 25 и направляют в расфасовку [9].

 

Рис. 1. Технологическая схема производства метинона и викасола

 

Схема 4. Технологические  показатели производства метинона и викасола

Второй метод синтеза. В 1971 году в Институте катализа СО РАН началось исследование каталитических свойств растворов Mo-V-фосфорных гетерополикислот в реакциях гомогенного окисления различных органических соединений кислородом. Классические гетерополикислоты (ГПК-x) имеют состав H₃+xPVxMo₁₂-xO₄₀, и их анион имеет структуру Кеггина (с центральным атомом фосфора, связанным через кислородные мостики с 12 атомами Mo или V).

                                                                                                                                                                   Рис. 2. Структура Кеггина

Фундаментальные исследования в области катализа растворами ГПК-x стали основой разработки ряда новых процессов основного и тонкого органического синтеза. Главным направлением работы группы являются реакции парциального окисления.

Окислительные реакции  в присутствии ГПК-x обычно проводят в два этапа в двух разных реакторах. В первом реакторе ведут окисление субстрата в целевой продукт. После отделения продукта во втором реакторе проводят окисление восстановленной формы ГПК-x кислородом, т.е. осуществляют регенерацию катализатора. Такой двухстадийный способ позволяет получить максимальную селективность целевой реакции, а также обеспечить взрывобезопасность процесса в том случае, когда присутствие кислорода недопустимо на стадии окисления субстрата (например, при окислении бутиленов). Во всех таких процессах ГПК-x являются обратимо действующими окислителями, использование которых выгодно отличает их от таких окислителей, как CrO₃, KMnO₄, Ce(SO₄)₂ и т.п., из восстановленных форм которых трудно получить исходные соединения. Растворы ГПК-x обладают рядом уникальных свойств, включающих высокую активность, селективность и мягкие условия работы. За состоянием водных растворов ГПК-x можно следить по спектрам ЯМР на ядрах P³¹, V⁵¹, O¹⁷.

Растворы ГПК-x входят в состав каталитических систем (Pd + ГПК-x), служащих для высокоселективного (98-99%) окисления олефинов C₂–C₄ в соответствующие карбонильные соединения (ацетальдегид, ацетон, метилэтилкетон) и окислительного сочетания аренов в биарилы.

В присутствии водных растворов ГПК-x был селективно (S=90-99%) получен ряд алкилзамещённых 1,4-хинонов бензольного и нафталинового рядов путем окисления соответствующих фенолов. Наиболее важными из этих реакций являются окисление 2-метилнафтола-1 (I) в 2-метил-1,4-нафтохинон (II, витамин К3) по реакции (1) и окисление 2,3,6-триметилфенола в 2,3,5-триметил-1,4-бензохинон (III) по реакции (2).

Схема 5. Синтез витамина К3

Все витамины группы К (включая водорастворимый викасол) получаются, исходя из II. Соединение III является ключевым полупродуктом синтеза витамина Е (токоферола). В реакциях парциального окисления фенолов с помощью ГПК-x необходимо использовать двухфазные системы, когда ГПК-х находится в водной фазе, а субстрат и продукты реакции – в фазе не смешивающегося с водой органического растворителя, легко отделяемого от водной фазы.

Окисление I и II в присутствии  растворов ГПК-x является частью цепочки  реакций: нафтол-1 - I - II - викасол, положенной в основу разработанной в ИК СО РАН технологии "Викасиб" для синтеза витаминов группы К. Биологические испытания показали, что витамины группы К, полученные по этой технологии, обеспечивают значительное повышение продуктивности животноводства [11, 12].

 

4. Физико-химические свойства.

Физико-химические свойства витаминов представлены в таблице 3 [1, 3, 13].

            Табл. 3. Физико-химические свойства  различных представителей витамина  К

витамин	описание	температурная константа	растворимость	оптические свойства
витамин К1	светло-жёлтое масло	кристаллизуется при температуре  –20° и кипит при 115–145° в  вакууме	вещество растворимо в хлороформе, диэтиловом эфире, этиловом спирте и  других органических растворителях	растворы поглощают УФ лучи. Так, в петролейном эфире максимумы адсорбции находятся при длине волны, равной 243, 249, 261, 270 и 325 нм. В этом ряду наибольшую оптическую плотность ( = 420) витамин К проявляет при К = 249 нм.
витамин К2	жёлтая или оранжево – жёлтая прозрачная, вязкая жидкость со слабым запахом	температура плавления 54°	практически не растворяется в воде, растворяется в органических растворителях, при этом мало – в этаноле, легко – в гексане, хлороформе, эфире, растительных маслах	имеет адсорбционные спектры, сходные с таковыми витамина К1, но менее интенсивно поглощает УФ лучи. Например, в петролейном эфире максимум его поглощения находится при 248 нм и составляет = 295.
витамин К3	лимонно-желтое кристаллическое вещество с характерным запахом	температура плавления 160°	слабо растворим в воде, что обусловлено отсутствием в его молекуле длинной углеводородной цепи.
викасол	белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок  без запаха	температура плавления 104 – 107 град. С	легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень мало растворим в эфире	характерны ИК – и УФ – спектры

 

Витамины К, содержащие в положении 3 изопреноидную цепь, относятся к светочувствительным  соединениям. При освещении ультрафиолетом происходит фотолиз, отщепляется изопреноидная  цепь, которую замещает гидроксил, а молекула фитола окисляется в кетон фитон.

Все производные 1,4-нафтохинона  обладают характерной красной флуоресценцией в твердом состоянии при освещении  их УФ-светом. Красная флуоресценция  переходит затем в устойчивую интенсивную зеленую, которая от действия спиртового раствора КОН переходит в оранжевую. Это связано с протеканием окисительно-восстановительных реакций и объясняет причину быстрого разрушения растворов витаминов группы К при действии света [3].

 

5. Химические свойства.

Витамины группы К устойчивы  при длительном кипячении в водных растворах, но быстро разрушаются при  нагревании их в щелочных растворах.

Витамины К, будучи, как сказано  выше, производными нафтохинона, обладают способностью к окислительно-восстановительным реакциям. На этой способности витаминов К основано количественное определение их полярографическим методом. Нафтохиноновая молекула, присоединяя два водорода, переходит в нафтогидрохиноновую. Эта реакция в присутствии кислорода воздуха обратима. Реакция восстановления нафтохинонов (окрашенных веществ) сопровождается их обесцвечиванием [10]:

 

Схема 6. Окислительно-восстановительные  свойства

 

Витамины К способны непосредственно взаимодействовать  с кислородом, присоединяя его  в положении 2, 3 молекулы нафтохинона. Продуктом окисления является эпоксид [10]:

                                              ↓ + О₂

                                                 эпоксид витамина К₁

Схема 7. Взаимодействие с кислородом

Эпоксиды витаминов  К сохраняют витаминную активность исходных молекул.

Витамин К₃ под влиянием света и кислорода воздуха может давать димерное производное [10]:

                              

                                     свет  ↓ + О₂ 

          димер  витамина К₃

Схема 8. Взаимодействие с кислородом под действием света

 

Под действием слабых окислителей отщепляется боковая  цепь по двойной связи с образованием кислоты [10]:

 

                                      ↓ + слабый окислитель     

       

Схема 9. Взаимодействие со слабыми окислителями

При действии сильных  окислителей происходит разрушение хинонового цикла и образуется фталевая кислота [10]:

 

                                         ↓ + KMnO₄

 

фталевая кислота

Схема 10. Взаимодействие с сильными окислителями

Нафтохиноновые витамины, например филлохинон (I), под влиянием перхлорной кислоты в дихлорэтане испытывают димеризацию с образованием хроманового спиродимера (ХVII). Реакция протекает через филлохроманол – нафтотокоферол (XV), образующийся в результате восстановительной внутримолекулярной циклизации филлохинона с последующим окислением феррицианидом калия в щелочной среде или кислородом воздуха, или реакция протекает непосредственно под влиянием кислоты  через хинонметид (XVI) [10].

Схема 11. Димеризация нафтохинонов

Для нафтохинонов характерны различные реакции присоединения, протекающие по двойной связи, находящейся  между двумя карбонилами, и по атому кислорода карбонила и β-углеродному атому – 1,4-присоединение, сопровождающееся окислением промежуточной енольной формы второй молекулой нафтохинона или специально применяемым окислителем [10].

Схема 12. Реакции присоединения брома

Для 2-метил-1,4-нафтохинона реакции присоединения протекают труднее, чем для неалкилированных хинонов. Он присоединяет бром (или хлор) по двойной связи с последующим отщеплением бромистого водорода и образованием 2-метил-3-бром-1,4-нафтохинона (схема 12).

Присоединение аминосоединений, например анилина, к 2-метил-1,4-нафтохинону (VII) с образованием промежуточного аддукта и получением замещённого аминонафтохинона (XXIII) сопровождается реакцией восстановления второй молекулы нафтохинона (VII), переходящей в 2-метил-1,4-нафтогидрохинон (XIV).

Схема 13. Присоединение аминосоединений

Получен также ряд  продуктов присоединения 2-метил-1,4-нафтохинона  с другими аминами – с толуидином, бензидином и нафтиламином – в  результате одновременного окисления  промежуточных соединений в ходе реакции второй молекулой нафтохинона.

Интересно отметить, что  реакции присоединения к нафтохинонам протекают значительно легче  для меркаптопроизводных, чем для  аминосоединений. Так, реакция присоединения  к 2-метил-1,4-нафтохинону (VII) тиогликолевой кислоты проводится в присутствии его избытка, который используется для окисления промежуточной нафтогидрохиноновой формы продукта присоединения: при этом образуется (2-метил-1,4-нафтохинонил-3)-тиогликолевая кислота (XXIV), обладающая высокой антигеморрагической активностью.