Курс лекций по фармокологии

 фентоламин                                                                                                                                                              Короткий период полувыведения - 19 мин                                                                                                     Показания ограничиваются:                                                                                                                        Купирование и профилактика гипертонических кризов при феохромоцитоме (действие кратковременное), в т.ч. во время оперативного вмешательства                                                       Диагностика феохромоцитомы                                                                                                                                     При отмене клонидина

Противопоказания:                                                                                                                                          Ишемическая болезнь сердца                                                                                                                         Нарушение мозгового кровообращения                                                                                                      Хроническая сердечная недостаточность

Селективные α1 –адреноблокаторы                                                                                                      Представлены:                                                                                                                                                       Празозин                                                                                                                                                              Доксазозин                                                                                                                                                                  Теразозин                                                                                                                                                            Альфузозин (Дальфаз)                                                                                                                                               Тамсулозин (Омник)

При введении селективных  α1 –адреноблокаторов (в отличие от неселективных) не происходит ответного высвобождения норадреналина, что характеризует их продолжительность гипотензивного действия.                                                                                                                                      Данные препараты вызывают снижение артериального давления, снижая артериальный и венозный тонус.                                                                                                                                                                     При назначении селективных α1 –адреноблокаторов может наблюдаться “феномен первой дозы” - выраженное снижение артериального давления после первой дозы и развитие ортостатического коллапса, поэтому начинать лечение следует с осторожностью и первое назначение планировать на ночь.                                                                                                                                                                                       При приеме повторных доз α1 –адреноблокаторов подобные явления не наблюдаются, но они могут вновь возникнуть при попытке увеличения дозы.

Альфузозин и тамсулозин применяются только для лечения ДГПЖ. При их назначении значимый системный гипотензивный эффект не отмечается.                                                                                              Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты α1 –адреноблокаторов:      Повышение чувствительности тканей к инсулину                                                                                   Уменьшение ЛПНП, ТГ и повышение ЛПВП                                                                                                            Торможение агрегации тромбоцитов                                                                                                            Облегчают затрудненное мочеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ): снижают мышечный тонус мочевого пузыря и мочеиспускательного канала в области предстательной железы. Кроме того вызывают зависимое от дозы расслабление детрузора и мускулатуры предстательной железы, что уменьшает ее гиперплазию                         Вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка при длительной монотерапии у больных с артериальной гипертензией

Сравнительная характеристика основных параметров α1 –адреноблокаторов

Применение                                                                                                                                                        Длительный прием при АГ у больных с:  ДГПЖ                                                                                                                                                                               Сахарный диабет                                                                                                                                                Дислипидэмия                                                                                                                                                Хроническиая обструктивная болезнь легких                                                                                      Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей                                                            Злоупотребляющих табакокурением                                                                                                                 Однако… снижая артериальное давление α1 –адреноблокаторы способны вызвать рефлекторную тахикардию (за счет активации симпатической нервной системы), в связи с чем, пациентам с стенокардией напряжения целесообразно комбинировать терапию с β – адреноблокаторами.

β - Адреноблокаторы                                                                                                                                                  Группа лекарственных препаратов, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β - адренэргические рецепторы в различных органах и тканях. Используются в клинической практике с начала 60-х годов.                                                                                                 Существует два основных типа β - адренорецепторов β1 и β2, располагающихся в различных органах и тканях. В Таблице 1 представлены различные возможные эффекты при их стимуляции.

Блокируя те или иные β- адренорецепторы, при назначении препаратов данной группы, можно ожидать различные фармакодинамические эффекты, одни из которых рассматриваются как побочное действие β – адреноблокаторов.

β – адреноблокаторы оказывают:                                                                                                             гипотензивное действие                                                                                                                                 уменьшают частоту сердечных сокращений                                                                                  антиаритмическое действие                                                                                                                               угнетают синоатриальную (СА) и атриовентрикулярную проводимость (АВ)

В настоящее время в  клинической практике, назначая терапию  данными препаратами при сердечно-сосудистых заболеваниях, все чаще отдают предпочтение β – адреноблокаторам, действующим в большей степени на β1- адренорецепторы, т.е. кардиоселективным β – адреноблокаторам.                                                                                                                            Кардиоселективность β – адреноблокаторов определяется соотношением блокирующего действия в отношении β1- адренорецепторов, находящихся в сердце, и β2- адренорецепторов, находящихся преимущественно в бронхах и периферических сосудах.

Классификация β – блокаторов по селективности

По степени селективности β - адреноблокаторы можно распределить следующим образом:   небиволол = >бисопролол => бетаксолол => атенолол => метопролол => ацебутолол                      *Эсмолол – конкурентно блокирует β1- адренорецепторы и в меньшей степени влияет на β2- адренорецепторы. Отличается ультракоротким действием Т1/2 равен 9 минутам.                        Показание: контроль частоты сердечных сокращений при суправентрикулярных тахиаритмиях; тахикардия и артериальная гипертензия в периоперационный период.

Какой β - адреноблокатор предпочтительнее?                                                                                        Селективный или неселективный?                                                                                                                    Выбирая кардиоселективный препарат, уменьшается риск возникновения ряда существенных побочных эффектов, таких как:                                                                                                                                   спазм периферических сосудов                                                                                                                              бронхоспазм                                                                                                                                                               развитие гипогликемии у больных с сопутствующим сахарным диабетом

Однако… кардиоселективность относительна и снижается или полностью исчезает при применении высоких доз β – адреноблокаторов. 

Периферическое вазодилатирующее действие                                                                                          Некоторые β –адреноблокаторы обладают дополнительным свойством оказывать сосудорасширяющее действие, которое достигается:                                                                                                за счет наличия у них дополнительной α1-адреноблокирующей активности (карведилол)                             либо за счет стимуляции синтеза оксида азота в эндотелии сосудов (небиволол)

В настоящее время нет  данных об особых преимуществах этих препаратов перед другими β- адреноблокаторами в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Но, эти эффекты могут быть полезны при застойной сердечной недостаточности.

Водорастворимость и липофильность β–адреноблокаторов                                                             Липофильность — определяет основной путь элиминации препарата из организма (печень, почки).

липофильные β-блокаторы легче проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают более значительное влияние на ЦНС (нарушение сна, депрессия). Но эти данные не нашли четкого подтверждения в результате клинических исследований.

β–адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической  активностью:                                               Внутренняя (собственная) симпатомиметическая активность (ВСА) определяется способностью β- адреноблокаторов не только блокировать, но и стимулировать β-адренорецепторы. Они в меньшей степени вызывают брадикардию и спазм периферических артерий.

Однако…                                                                                                                                                                     Именно способность β- адреноблокаторов уменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и снижать сократимость миокарда, за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде - лежит в основе их благоприятного влияния на прогноз ряда сердечно-сосудистых заболеваний.  Внутренняя симпатомиметическая активность на сегодняшний день уже утратила свою актуальность, так как в клинических исследованиях применение препаратов с ВСА имело значительно менее выраженное положительное влияние на жизненный прогноз. Поэтому сейчас препараты с ВСА практически не применяются.

Основные  характеристики β- адреноблокаторов

β- адреноблокаторы различаются между собой по продолжительности действия, о котором можно косвенно судить по периоду полувыведения. Однако… нельзя считать период полувыведения равным длительности действия препарата. 

Тактика назначения β- адреноблокаторов                                                                                                       Начинать терапию β- адреноблокаторами следует с низких доз, постепенно, каждые две недели удваивая дозу доводя ее до необходимой терапевтической (для каждого пациента определяется своя эффективная доза препарата: прежде всего оценивают ЧСС и антиангинальный эффект. Целевое ЧСС 50 – 60 уд. в мин).                                                                                                                                       При резкой β- адреноблокаторов возможно развитие синдрома отмены (в результате увеличения плотности p-адренорецепторов на фоне длительного приема β-блокаторов). Для предупреждения этого осложнения перед отменой препарата необходимо постепенное, в течение 10-14 дней, снижение дозы.