Тұқым қуалайтын аурулардың емдеу принциптері. Генотерапия

      Ішкі  ағзалардың туа біткен ақаулары, бейімделу қабілетінің төмендігі салдарынан науқас балалар алғашқы 5 жыл ішінде қазаға жиі ұшырайды. Оларға аққан ауруы жиі.

      Даун  синдромы бар балаларға көрсетілетін  көмек ерекше сипатта әpi әрқилы. Жүректің туа біткен ақауы оталау арқылы емделеді. Оларға денсаулықты жалпы күшейтетін ем, толыққанды тамақтану, мұқият күтім керек, сондай-ақ қоршаған ортаның зиянды эсерлерінен /жұқпалы аурулардан, суық тиюден/ қорғау қажет. ДС-мен туылған сәбилерді аман алып қалу және оларды дамыту үшін арнайы оқыту әдістемелері, ерте кезден қолға алынған денсаулықты нығайту шаралары жақсы нәтиже береді. Трисомия-21 нақтамасы қойылған кейбір науқастар бүгiнгi күні өз бетінше өмip сүруге, жеңіл кәсіптерді игеруге, отбасын құруға қабілетті.

Эдвардс синдромы (18+)

        Бул ауруды 1960 жылы Дж.Эдвардс айқындап тапқан, оның жиілігі 1/4500-ден 1/650-ге дейін болады. Бұл аурумен ерлерге қарағанда әйелдер көбірек ауырады (3:1). Бұл - ұл балалардың эмбриональдық даму кезінде не өмірінің алғашқы апталарында көптеп өліп қалатындығын көрсетеді.

       Бұл аурудың негізгі сипаттамаларына мыналар жатады: нәрестелердің салмағы өте жеңіл (2340 гр), бойлары кішкентай болуы, иектері тегіс, жақтары нашар дамыған, бас сүйегі кішкентай, құлақтары кішкентай және бас сүйегіне төмендеу орналасқан, тұмсықтары шығыңқы құстұмсық болып келуі. Птоз, экзофтальм, эпикант дамыған, кездерінің мөлдір қабығының бұлдырлануы, көру нерв дискісінің ceмyi сияқты көру мүшелерінің мүкістігі айқын байқалып тұрады. Қол саусақтары өте ұзын немесе қысқа болып, 2-5 саусақтары ерекше орналасқан болады. Табандарының пiшiнi өзгереді. Жүрек-тамыр жүйесінің, бүйректерінің мүкістігі байқалады. Ересек жасқа дейін жеткен балалардың ақыл-естерінің кем болатындығы байқалған. Эдварде синдромын нәресте туылған кезде бала жолдасының (плацента) кішкентай болуы және жалғыз кіндік артериясының болуы арқылы күні бұрын анықтауға болады.

 

Патау   синдромы (13+)

         1961 жылы К.Патау және оның әріптестері өте кемтар сұрықсыз баланың кариотипін зерттегенде оның Д тобында артық 1 хромосоманың болатынын анықтап, осы ауруды сипаттап жазған.

        Бұл синдромның популяциядағы жиілігін анықтау қиын, ceбeбi осы синдроммен ауырған балалар өте ерте өліп қалады; дегенмен де оның орташа жиілігі 1:3500-4000 жуық.

        Бұл синдромның клиникалық сипаттары — балалардың салмағы өте жеңіл, бойлары қысқа және олар күні жетпей туылады. Сол сияқты, осы синдромньың ерекше белгілеріне жұмсақ және қатты таңдайларының жырық, көздерінің өте кішкентай - әр түрлі дәрежеде микрофтальмиялы болып келуін де атауға болады. Оларда туа біткен катаракта, беттерінің ангиомасы, полидактилия, синдактилия және табандарының өзгерулері байқалады. Жүрегінің, бүйректерінің қызметтері бұзылады. Қыз балаларда жатырдың имек болуы, ұлдардың умаларының өзгерулері байқалады. Гипотония және гипертония, ақыл-естері кем, тоқ ішектің ауытқуы, қосымша көкбауыр кездеседі. Бұл синдроммен ауырган нәрестелер өмірінің алғашқы күндерінде немесе алғашқы аптада-ақ өліп қалады. Дегенмен, кейде олар 2-3 жыл өмір cүpyi де мүмкін.

Клайнфельтер  синдромы

(ХХУ, ХХХУ, ХХХХУ, XXX У, ХУУ)

         Клайнфельтер синдромы ер адамдарда кездеседі және ол қосымша X жыныс хромосомасының болуымен сипатталады (ХХУ, ХХХУ, т.с.с.)- Оның орташа жиілігі 1:500-ге тең.

        Бұл синдромның негізгі сипатына мыналарды жатқызуға болады: бойлары өте ұзын, иықтары тар, бөкселері кең, бұлшық еттері нашар дамыған, астеник немесе әтек (пішілген адам) типтес болып келеді. Беттерінде және қолтықтарында мардымсыз, өте сирек түктері болады, ал қасағаның түктері әйелдерге ұқсас болады; олардың шәует жолдары ceмiп (атрофия) қалған, сперматогенез бұзылып бедеу болып келеді. Ақыл-естері кемістеу, өте ceнгіш, көңіл-күйі тез өзгергіш, қызбалау болады.

       Клайнфельтер  синдромымен ауырған адамдардың  дерматоглификациясы өзгерген -қол саусақтарының өрнегінде доғалар жиі кездесіп, қырлар — саны азаяды.

Адамдардың  моногендік аурулары

        Моногендік аурулар-тиесілі ақуыз молекуласының қызметінің бұзылуына не толық  жойылуына алып келетін ген мутациясы салдарынан дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бip тобы болып табылады. Моногендік аурулар аутосомды-доминантты, аутосомды-рецессивті және жыныспен тіркес тұқым қуалайды.

       Қaзipгi деректер бойынша тұқым қуалайтын моногендік аурулар тұрғындардың 2,4%-кездеседі, ал олардың орташа популяциялық жиілігі жаңа туылған нәрестелердің 10:1000 тең. Олардың арасында-аутосомды-доминанты аурулар -7:1000, немесе 60%, аутосомды-рецессивті аурулар-2,5:1000-30% құрайды. Адам популяцияларында рецессивтік мутациялар саны көп, яғни әрбір адам 3-4 летальдық мутациялар эквивалентінің тасымалдаушысы болып табылады.

        Кейбір кең таралған моногендік  аурулардың жиілігі кестеде келтірілген.

 

 

 

 

 

Адамның кейбір кең таралған моногендік ауруларының жиілігі

Ауру	Тұқым қуалау типі	Жиілігі
Жанұялық гиперхолестеролемия	АД	1:500
Тоқ ішек полипозы	АД	1:15000
Марфан синдромы	АД	1:20000
Гентингтон хореясы	АД	1:25000
Жетілмеген остеогенез	АД	1:20000
Миотониялық дистрофия	АД	1:10000
Y-типті нейрофиброматоз	АД	1:10000
Альбинизм	АР	1:10000
Муковисцидоз	АР	1:3500
Фенилкетонурия	АР	1:12000
Гемофилия А	Х-тіркескен	1:10000
Дюшеннің үдемелі бұлшықет дистрофиясы	Х-тіркескен	1:3500
Тестикулярлық феминизация	Х-тіркескен	1:64000
Мартин-Белл синдромы	Х-тіркескен	1:1250

 

Аутосомды —доминантты аурулар

       Невральдық  амиотрофия немесе Шарко-Мари-Тус  ауруы (0МІМ:118200; 118220). Ол I-A-типті тұқым қуалайтын моторлы-сенсорлы нейропатия аурулар тобына жатады. Бұл ауру 1886 жылы сипатталған. Қaзipгi кезде тұқым қуалайтын полинейропатиялардың 23 локусы анықталған.

        I-A-типті тұқым қуалайтын моторлы - сенсорлы нейропатиялар (НМСН-1А)-нерв талшығының миелин қабықшасының құрылысы мен қызметтерінің бұзылуымен сипатталатын, тұқым қуалайтын гипертрофиялық полинейропатиялар деп аталатын, кең таралған ауру түрлеріне жатады.

       НМСН-1А  дамуының себептері болып 17 хромосоманың 17р11.2-12 аймағындағы 1,5 МВ-дупликация саналады. Хромосомалардың өте жоғары дәрежеде гомологиялық теломерлік және центромерлік учаскелері apacындaғы тең емес кроссинговер нәтижесінде 2 хромосома түзіледі-біреуі дупликациямен, eкіншici-делециямен. Дупликация тасымалдаушыларында 1-типті НМСН симптомдары байқалса, делеция тасымалдаушыларында тырысу жиі байқалатын нейропатиялар дамиды. I A-типтi НМСН симптомдарының дамуы үшін сындарлы фактор болып миелин ақуыздарының бipeyiн кодтайтын РМР22 генінің дозасының көбеюі екендігі  дәлелденген. Бұл ақуыз 160 аминқышқылдарынан тұрады, Шваин жасушаларында экспрессияланады және перифериялық (шеткі) миелин ақуыздарының 2-5% құрайды. Перифериялық нервтердің ықшам миелин қабығы Шваин жасушаларының көпқабатты жасуша мембраналарының аксон айналасында ширатылуы нәтижесінде түзілген.

        РМР22 ақуызының экспрессиялануының кұшеюі нерв талшықтарының миелинденуін бұзады. Шванн жасушалары көпқабатты ықшам миелин қабатын пайда ете алмайды. Себебі олар бip-бipiмeн қабаттасып білік цилиндр айналасына шоғырланады. Бұл, эвдоневралдық дәнекер элементтердің пролиферациясымен қабаттасып, нервтің айтарлықтай жуандануына алып келеді және оның электр импульсін өткізу үдерісін бұзады. Осы бұзылыстар нәтижесінде электрлік импульсация және бұлшықет жиырылуы баяулайды.

       Аурудың  клиникалық сипаттамалары — аяқ-қол  бұлшықеттерінің әлсізденуі мен  атрофиясының қатар келуі, сезімталдықтың бұзылуы т.б. Аталған симптомдарға кейде қозғалу кординациясының бұзылулары да қосылады.

Иондық арналар  аурулары

      Соңғы 10 жылда натрий, калий, кальций және хлор иондарының арналарының ақуыз субъединицалары гендерінің мутациясына байланысты адамдардың бip топ аурулары сипатталған. Бұл ауруларды-иондық арналар аурулары (И) деп атайды. Одардың көпшілігі бұлшықет және нейрондар жасушаларының мембраналарының өткізгіштік және қозу тетактерінің (механизм) бұзылуы салдарынан дамитын нерв жүйесінің аутосомды-доминантты аурулары болып табылады.

       Бұлшықет  мембранасындағы иондық арналардың  қызметінің бұзылуы-әлсін-әлсін  тырысу және митоний сияқты  клиникалық симптомдардың байқалуына, ал нерв жасушаларындағы осы арналар патологиясы-тұқым қуалайтын эпилепсия (қояншық) және атаксиялардың дамуына алып келеді.

       Иондық араналардың бәрінің құрылысы ұқсас. Олар экстрацеллюлярлық және интрацеллюлярлық 6 трансмембраналық сегменттерден құрылған домендерден тұрады. Әpбip доменнің 4-ші сегменті мембрана потенциалының градиентіне сезімтал оң зарядталған біршама аминқышқылдардан құрылған. Доменнің екінші сындарлы аймағы-5 және 6 сегменттер арасында мембранаға батып орналасқан экстрацеллюлярлық имек болып табылады.

        Барлық домендердің имектерінің  үйлесімді әрекет eтyi иондық арналардың порасын (қуысын) қалыптастырады. Осы имектердің аминқышқылдары арна арқылы белгілі бip иондардың тандамалы өткізілуін қалыптастырады.

      Калий арнасында осындай 1 домен, ал кальций және натрий арналарында 4 домендер транслоказаның біp а-субъединицасын қалыптастырады.

      Натрий  арнасы 2α және 2β субъединицалардан тұрады. α -Субъединицада қайталанатын 4 домен, әpбip доменде-6 сегмент болады. әpбіp доменнің 4-інші сегменті бұлшықет талшығының мембранасының потенциалы градиентіне сезімтал оң зарядталған бірнеше аминқышқылқылдардан тұрады. Натрий арнасының келесі сындарды аймағы 5 және 6 сегмент арасында орналасқаң иондар арнасының порасын қалыптастыратын, экстрацеллюларлық, учаске болып саналады.

      Иондық арналардың кызметінің бұзылуы тұқым қуалайтын аурулардың дамуының ceбeбi болуы мумкін, оны алғаш дәлелдеген 1990 жылы Фонтейн болатын.

      Натрий арнасының кызметінің бұзылуы әлсін-әлсін болатын гиперкалиемиялыкқ салдану (паралич), Эйленбергтің туа біткен миотониясы, ацетазол-тәуелді миотония жэне туа біткен миастения т.б. ауруларға алып келеді.

       Әлсін-әлсін болатын гиперкалиемиялык, салдану (паралич) (ОМ1М:170500). Бұл ауруды 1956 жылы И.Гамсторп сипаттап жазған. Оның ceбeбi-SCN4A геннің қызметін бұзатын мутация болып табылады. Ген 17 хромосомада -17q23.1-q 25.3 анықталган және натрий арнасының а-субъединицасының ақуызын кодтайды. Бұл ақуыз құрамында 1836 аминқышкылы болады. Мутациялардың негізгі типтері ақуыздың 2-4 домендерінің аномалияларын пайда ететін нүктелі жекелеген нуклеотидтердің алмасуы болып саналады. Аурудың патогенетикалық механизмдері болып каңқа бұлшықеттерінің натрий арнасының активсізденуі нәтижесінде натрий иондарының бұлшықет талшығына қарай ағылуы болып табылады. Қалыпты жағдайда натрий иондары бұлшықет талшығына мембраналық потенциалдың төмендеуі (75 кв), Na+-арнасының ашылуы негізінде енеді.

        Натрий иондарының бұлшықет талшығына енуімен бipre калий иондары жасушадан сыртқа шығып гиперкалиемия күйін кқалыптасты-рады.

        Мутация нәтижесінде натрий арнасының  α-субъединицасының қызметі бұзылады, ал бұл бұлшықет талшығы мембранасының реполяризация үдерісінің бұзылуына алып келеді. Мембрананың орташа деполяризациялануы (5-20 мв) миотонияның кеп мөлшерде деполяризациялануы (20мв) бұлшықеттің әлсізденуінің дамуына алып келеді.

         Ауру патогенезінің кезеңдері мынадай болуы мумкін: жасуша сыртында калий концентрациясының көбеюі -> бұлшықет талшығының мембранасының деполяризациялануы -> натрий арналарының ашылуы→ натрийдың жасуша ішіне, калийдің жасуша сыртына шығарылуының ұзақ уақыт сақталуы→бұлшықет мембранасының деполяризациялануының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының электрлік қозғыштығының төмендеуі.

         Аурудың алғашқ,ы белгілері 5-20 жаста байқала бастайды және  анық байқалатын бұлшықет әлсіздігі  мен адинамия ұстамаларының болуымен сипатталады.

         Муковисцидоз (кистоздыкқ фиброз) (ОМ1М:219700)

Бұл ауруды 1938 ж. Д.Андерсон сипаттап жазып, «ұйқы безінің кистоздық фиброзы» деп атаған.

       Муковисцидоз (MB) таралуы жағынан аутосомды-рецессивті тұқым қуалайтын аурулар тобының ішінде бipiншi орын алады. Оның орташа жиілігі жаңа туылғандардың 1:6000 тең.

      MB гені 7 хромосоманың ұзын иініне (7q31.2) орналасқан және 24 экзондардан тұрады. Негізгі мутациялар типі-қысқа делециялар және жеке нуклеотидтердің алмасуы. Ген мутацияларының 50-70% полипептидтің 508 орнындағы фенилаланин аминқышкылының түciп қалуына алып келетін 10-шы экзондағы үш нуклеотидтер делециясына (del F508) байланысты. Қaзipгi кезде MB дамуына алып келетін 800-ге жуық мутациялар аныкталған, аурулардың көпшілігі eкi әртүрлі мутация бойынша компаундтар болып келеді.

      Геннің кодтайтын ақуызы — «өткізгіштің муковисцидоздық, трансмембраналық реттеушісі (CFTR), 1480 аминқышқылдарынан тұрады, сыртқы секреция бездерінің апикальдық бөлімдерінде экспрессияланып хлор арнасы ретінде қызмет аткарады.

      Аурудың негізгі патогенетикалық тетіктері (механизмдер)-кеңірдектің (бронх), ішектердің ұйкы безінің, аталық бездерінің кілегей бөліп шығаратын бездерінің секреттерінің қою болуы нәтижесінде тығындалып қалуы. Нәтижеде кеңірдектің табиғи жолмен тазару үдерici бұзылады, оларда патогендік флора белсенді көбейіп, қабыну үдерici дамиды. Қабыну өз кезегінде, кеңірдектің (бронх) кілегейлі қабығының iciнуіне алып келіп, бөленеін секреттің әрі қарай қоюлана түсуіне ұласады.