Другие ректальные лекарственные формы

Следующие показатели качества определяют для суппозиториев, изготовленных в заводских условиях и при проведении НИР (научно-исследовательской работы).

7. Температура плавления суппозиториев:

• определяют для суппозиториев, расплавляющихся в полостях организма, по методу, изложенному в ГФ XI, вып. 2, с 151

 Проводят 2 определения. Температура плавления не должна быть выше 37 °С. Расхождение между двумя определениями не должно превышать 1°С.

8. Время полной деформации:

• определяют для суппозиториев, плавящихся в полостях тела, для которых затруднительно определить температуру плавления. Определение проводят по методике и с помощью прибора, описанного в ГФ XI, вып. 2, с. 153. Время полной деформации не должно превышать 15 мин.

Определение времени полной деформации проводят в стеклянном приборе, состоящем из открытой с обеих сторон трубки с капиллярным переходом, стеклянного штока и металлического стержня массой 7,5 г и диаметром 2 мм. Трубку с короткого конца закрывают пробкой и заполняют водой температуры 37 °С. Перед началом определения прибор помещают в сосуд с циркулирующей водой при температуре 37 ± 1 °С. Суппозиторий, предварительно выдержанный на льду в течение 15 мин, вводят в трубку и закрепляют с помощью штока, затем тотчас на суппозитории устанавливают металлический стержень и включают секундомер. Замеряют время от введения суппозитория в трубку до появления стержня внизу сужения трубки. Это время принимают за время полной деформации суппозитория.

9. Время растворения (ГФ XI, вып. 2, с. 152).

• Проводят для суппозиториев, растворяющихся в полостях организма (на гидрофильных основах). Один суппозиторий помещают на дно сосуда вместимостью 200 мл, содержащего 50 мл воды с температурой 37 ± 1 °С. Сосуд через каждые 5 мин взбалтывают так, чтобы жидкость и проба приобрели вращательное движение. Суппозиторий должен раствориться в течение 1 ч.

Проверяемые суппозитории можно отпустить, если по всем показателям они соответствуют требованиям НД. Если хотя бы по одному из показателей суппозитории не отвечают требованиям, следует исправить ошибку или приготовить их заново.

Расчеты количества основы при изготовлении суппозиториев методом выливания. При изготовлении методом выливания масса получаемых суппозиториев зависит от величины гнезда формы. Обычно все формы рассчитаны на приготовление суппозиториев на гидрофобной основе. Для изготовления суппозиториев на других основах делают перерасчет количества основы с учетом ее плотности.

Полагают плотность гидрофобной основы 0,95 г/см3, желатино-глицериновой — 1,15 г/см3, мыльно-глицериновой – 1,2 г/см3.

Зная массу суппозитория, получаемого в конкретной форме, рассчитывают массу (вес) суппозиторной массы так, чтобы количество основы вместе с лекарственными веществами было равно массе (весу) получаемого с помощью этой формы суппозитория.

При расчетах количества основы необходимо учитывать, что лекарственные вещества и основа будут занимать разные объемы (из-за различной плотности). Поэтому при расчете основы используют заместительный коэффициент (Еж). Еж равен количеству лекарственного вещества, которое занимает такой же объем в форме, что и 1 весовая часть гидрофобной основы плотностью 0,95 г/см3.

На практике удобнее пользоваться обратным заместительным коэффициентом (1/Еж), который равен количеству гидрофобной основы, занимающему объем, равный объему 1 г лекарственного вещества. Коэффициенты Еж и 1/Еж являются табличными величинами.

Определение заместительных коэффициентов. При отсутствии значений коэффициентов в таблице их можно вычислить (1) или определить экспериментально (2).

1. Выгисление  коэффициента замещения. Чтобы рассчитать фактор замещения (1/Еж) для лекарственных веществ, вводимых в суппозиторные основы по типу суспензии, рекомендуется использовать формулу:

mЛВ/ρлв=mмасло какао/ρмк

где  рлв - плотность лекарственного вещества, кг/м3;  рмасло какао - плотность масла какао 0,95 кг/м3; m — масса вещества и/или основы.

2. Экспериментальное  определение обратного коэффициента  замещения. Готовят методом выливания 30 суппозиториев на нужной основе без лекарственного вещества. Полученные суппозитории взвешивают с точностью до второго знака (Р). Далее готовят 30 суппозиториев с содержанием в каждом из них 0,2 или 0,5 г лекарственного вещества, которое вводят в основу по общим  правилам приготовления суппозиториев методом выливания, исходя из физико-химических свойств вещества. Готовые суппозитории также взвешивают (Г). Коэффициент 1/Еж рассчитывают по формуле:

1/Еж=Р-Г/А +1где Р — масса суппозиториев без лекарственного вещества, г; Г — масса суппозиториев с лекарственным веществом, г; А — количество лекарственного вещества в суппозиториях, г (6,0 или 15,0).

 

2.4. Ректальные суппозитории [15-18]

 

 

Ректальные суппозитории (suppositoria rectalia) могут иметь форму:

• конуса;
• цилиндра с заостренным концом;
• иную форму с максимальным диаметром 1,5 см.

Наиболее рациональной формой является форма «сигары», так как суппозитории этой формы легко преодолевают сопротивление кольцевого сфинктера прямой кишки и не выпадают наружу.

Масса одного ректального суппозитория должна быть в пределах 1-4 г. Если масса в рецепте не указана, готовят суппозиторий массой 3 г.

Масса ректального суппозитория для детей должна находиться в пределах 0,5—1,5 г.

 

 

2.4.1. Анатомические и физиологические предпосылки ректального применения лекарственных веществ[16]

 

 

Прямая кишка - дистальный отдел толстой кишки длиной - 15-20 см.

Отделы прямой кишки:

1) надампулярный (1/5 часть общей длины прямой кишки);

2) ампулярный (3/5 части общей длины прямой кишки);

3) анальный (1/5 от общей длины прямой кишки).

 

Лекарство, унесенное нижней или средней геморроидальными венами, попадает прямо в кровяное русло, минуя печень, в которую попадает лекарство, всосавшееся через верхнюю вену.

Абсорбция лекарственного вещества из суппозиториев включает процессы:

1. высвобождение из формы;
2. проникновение в слизистую кишечника;
3. поглощение тканями;
4. перенос в общий кровоток.

 

2.4.2. Дозирование  лекарственных веществ в ректальных лекарственных формах [1-6,11,15-18]

При назначении и создании ректальных лекарственных форм, как правило, руководствуются дозами, установленными для перораль-ного применения. Соответственно этому в медицинской практике России и других стран между ректальными и пероральными назначениями разовых и суточных доз большинства препаратов разницы нет.

Однако такое обобщение таит в себе двойную опасность; с одной стороны, в передозировке, так как многие лекарственные вещества (некоторые алкалоиды — стрихнина нитрат, морфина гидрохлорид, атропина сульфат; салицилаты — натрия салицилат; гликозиды — дигитоксин, дигоксин; производные пиразолона — бутадион; фенол, органические соединения висмута, адреналина гидрохлорид и др.) при ректальном введении действуют быстрее и интенсивнее по сравнению с пероральным применением; с другой стороны — в недостатогной дозировке, так как другие лекарственные вещества (эритромицин, эуфиллин, левоми-цетин, некоторые ферменты, отдельные производные барбитуровой кислоты и др.) при ректальном введении всасываются медленнее.

Ряд авторов указывают, что для первой группы лекарственных веществ при ректальном назначении дозы должны быть на 1/4 - 1/2 меньше, чем при приеме per os, в то время как для второй группы — в 1,5—2 раза больше.

Поэтом, вопрос дозирования веществ в ректальных лекарственных формах необходимо решать индивидуально, особенно это касается новых лекарственных средств. Особой осторожности требует дозирование лекарственных веществ в ректальных лекарственных формах для детей. Отмечают, что дозы веществ, ректально назначенных детям не должны быть выше, чем при пероральном введении, особенно это касается алкалоидов из-за опасности их передозирования (табл.):

Таблица 1.Дозы некоторых лекарственных веществ при пероральном и ректальном введении

	Способ введения
	перорально	Ректально
Анальгин Индометацин Кислота ацетилсалициловая Натрия салицилат Новокаинамид Спазмолитин Фенобарбитал Левомицетин Парацитамол Тетурам Эуфиллин Этионамид Экстракт красавки густой	0,25-0,5 0,1-0,25 0,25-1,0 0,5-1,0 0,25-0,5 0,05-0,1 0,01-0,05  0,25-0,5  0,25-0,5  0,1-0,25  0,1-0,15  0,25 0,01-0,02	0,25 0,05 0,5-0,75 0,25-0,5 0,25-0,3 0,04 0,015 0,1-0,6 0,3-0,5 0,5-0,75 0,3-0,5  0,25-0,5  0,01-0,03

 

2.4.3. Усовершенствование  ректальных лекарственных форм[1-6,11,15-18]

Постоянно расширяется номенклатура ректальных лекарственных препаратов и показания к ректальному назначению лекарственных форм. В связи с целым рядом достоинств ректального способа применения совершенствуются и сами ректальные препараты, их форма и содержание.

Для ректального применения предложены лиофилизированные суппозитории. Благодаря пористой структуре и большой общей (внутренней) поверхности такие суппозитории быстро распадаются в незначительном количестве секрета слизистой прямой кишки и высвобождают содержащиеся в них лекарственные вещества. Готовят их из водных суспензий вспомогательных и лекарственных веществ, которые после выливания в формы подвергают глубокому замораживанию (лиофилизации).

Пористые суппозитории можно готовить и другим способом: путем выливания расплавленной массы в формы с последующим вакуумированием при глубине вакуума 600 мм рт. ст. Такие суппозитории на основе масла какао, лазупола, ГХМ-5Т имеют время деформации на 3-5 мин меньшее по сравнению с «монолитными» суппозиториями.

Более быстрому высвобождению компонентов способствуют также полые суппозитории, заполняемые эмульсиями, суспензиями или растворами лекарственных веществ.

Дальнейшим совершенствованием в технологии суппозиториев является получение двух- и многослойных суппозиториев. В суппози-торную форму последовательно вводят смесь основы (наполнителя) с соответствующей дозой одного или двух лекарственных веществ, затем — слой основы, и вновь смесь с дозой второго лекарственного вещества. Такой многослойный суппозиторий обеспечивает высокую терапевтическую эффективность ректального средства.

Используют и другой способ получения двухслойных суппозиториев, обеспечивающих интервальный эффект — подготовку организма к действию лекарственных веществ с помощью ранее введенного лекарственного вещества. Внешний слой таких суппозиториев — оболочка — приготавливается методом выливания массы в охлажденную форму и последующим погружением в каждую форму металлических стержней для образования полости. После охлаждения в полости заливают суппозиторную массу для формования внутреннего слоя ядра.

Для получения двухслойных суппозиториев (по японской заявке) в форму для выливания последовательно вносят расплавленные водорастворимую и липофильную основы. Для связывания обоих слоев используют ПАВ, легко растворимые в водорастворимом или жировом веществе основы.

Предложены двухслойные суппозитории (Россия), содержащие в наружном слое камфору, во внутреннем — строфантин, которые обеспечивают последовательность действия этих веществ. В качестве основы оболочки использовали ПЭО-4000, для стержня — лазупол G.

Также предложены двухчастевые суппозитории (Великобритания), передняя часть которых содержит противовоспалительные и противоотечные лекарственные вещества, а другая часть — анальгетики или местные анестетики (барбитураты, морфин, прокаин и др.). Обе части на липофильной основе выливают раздельно в одной форме для суппозиториев.

Контролируемую доставку лекарственных веществ при ректальном введении можно осуществлять путем использования суппозиториев с пленочными покрытиями, замедляющими диффузию активного компонента или путем заключения суппозиториев в капсулы (Великобритания).

Интерес представляет окрашивание суппозиториев, предназначенное не только для визуальной идентификации различных фармакологических групп веществ в этой лекарственной форме, но и для целей защиты суппозиториев от воздействия определенного спектра лучей, вызывающих окисление, деструкцию входящих компонентов. Для окрашивания суппозиторной массы используют светоустойчивые пигментные красители: окиси титана, железа или органические лаки алюминия, кальция, магния, амарант, тартразин, хризолин, соединение индиго — индиготин.