Структурно-функциональные
показатели левого желудочка
(конечнодиастолический объем левого
желудочка, индекс массы миокарда
левого желудочка, общее периферическое
сопротивление, фракция выброса,
другие показатели сократимости)
у больных, перенесших инфаркт
миокарда и страдающих СН, были
несколько хуже (в различной степени
для разных показателей) при
наличии генотипа DD по сравнению
с другими генотипами (DI, II). При
длительном (год) лечении этих больных
ингибитором АПФ периндоприлом больные
с генотипом DD по сравнению с другими генотипами
обнаружили более выраженное увеличение
фракции выброса, уменьшение ОПС [34, 35].
В.А.Алмазов и соавт. [36] не обнаружили связи
генетического полиморфизма РАС (гены
АПФ, ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина
П) с развитием гипертрофии левого желудочка,
но констатировали ассоциацию DD генотипа
АПФ с нарушением диастолической функции.
C.Schanwell [37] констатировал у больных хронической
почечной недостаточностью после трансплантации
почки наличие более выраженной гипертрофии
левого желудочка и ее обратное развитие
при наличии DD генотипа АПФ при менее выраженной
гипертрофии и отсутствии ее динамики
в случае генотипа II АПФ.
При исследовании
полиморфизма генов b1, b2, b3−адренергических
рецепторов у больных тяжелой
СН обнаружены две новые мутации
гена b1−рецепторов, одна из которых
ассоциировалась с выраженным
улучшением 5−летней выживаемости
больных [38]. Возможно, снижение чувствительности
адренорецепторов объясняет эту
ассоциацию. В другом исследовании
показано неблагоприятное влияние
полиморфизма b2−адренергических рецепторов
на переносимость физической
нагрузки при СН [39].
Развитие генетики
и геномики ставят все новые
задачи перед исследователями,
причем нередко нас ждут разочарования
и одновременно появляются новые
перспективы. Так, большие надежды
связывались с новым аллелем
А2 гена Пв/IIIа гликопротеина
тромбоцитов, который впервые
был обнаружен у фигуриста
С.Гринькова, внезапно умершего
в молодом возрасте от тяжелой
хронической ИБС (при отсутствии
у него широко распространенных
факторов риска). Однако в дальнейшем
этот аллель часто не обнаруживался
у больных с тяжелой ИБС
(например, отсутствовал в японской
популяции), и его значение при
этой патологии остается неясным.
Мы обнаруживали этот аллель
со значительно большей частотой
у больных тромбоэмболией легочной
артерии (правда, в небольшой группе
больных).
Делаются попытки
генной терапии СН в эксперименте
с внутрикоронарным введением
гена киназы b-адренергических рецепторов,
при этом отмечено существенное
улучшение функции левого желудочка
[40]. T.Kawada и соавт. [41] показали в
эксперименте возможность морфологического
и функционального восстановления
миокарда при наличии ДКМП
и введении вместе с вектором
— рекомбинантным аденовирусом
гена, кодирующего дельта-саркогликан.
Следует обратить
внимание на генетические различия
в разных популяциях, в том
числе и вероятные различия
полиморфизма некоторых генов.
Так, на нашей кафедре (П.П.Огурцов)
показаны существенные отличия
полиморфизма генов алкогольдегидрогеназ
по сравнению с полиморфизмом
того же гена в популяции
стран Западной Европы (по данным
литературы). Значение полиморфизма
гена АПФ довольно долго вызывало
сомнения при сердечно-сосудистых
заболеваниях в большой степени
в связи с тем, что противоречивые
данные были получены в разных
популяциях.
Заключение
Значительные успехи
генетики, расшифровка структуры
генома человека позволили достигнуть
большого прогресса в понимании
природы и механизма возникновения
ряда болезней сердца, например
гипертрофической кардиомиопатии,
а в последние годы также
ДКМП. Выделение семейной ДКМП
и отдельных ее форм, наследуемых
по разным принципам и имеющим
клинические особенности, сочеталось
с расшифровкой некоторых генетических
механизмов. Еще более важным
следует признать прогресс исследований
генетических механизмов развития
СН. При этом исследование полиморфизма
генов ряда факторов, играющих роль при
СН, может быть полезным уже в ближайшем
будущем, указывая на вероятный прогноз,
помогая определять показания для отдельных
препаратов. Мало вероятна роль оценки
полиморфизма 1−2−го генов: скорее всего
будет иметь значение выяснение полиморфизма
целого комплекса генов факторов, значение
которых установлено. По нашему мнению,
не исключается отличающаяся роль некоторых
факторов в разных популяциях. Пока что
мало обращается внимание на генетические
различия в развитии систолической и диастолической
дисфункции. Несомненно, развитие фиброза,
определяющего диастолическую дисфункцию,
имеет иную генетическую базу, определяемую
изменениями генов соединительнотканных
клеток стромы миокарда. В перспективе
может идти речь о направленной регуляции
экспрессии генов, определяющих развитие
процесса. Уже в обозримом будущем можно
надеяться на успешную направленную пересадку
генов с изменением не только прогрессирования
СН, но и ее обратным развитием.
Имеется много фактов,
указывающих, что в кардиомиоцитах
в ответ на различные гормональные,
механические, физиологические стимулы
могут активироваться определенные
наборы генов, что ведет к
изменению фенотипа клеток, в
частности к увеличению их
в размерах, нарушению механической
функции. Поначалу эти изменения
могут быть частью процесса
адаптации, но впоследствии наступает
дезадаптация.
Обобщая характеристику
молекулярной и клеточной биологии
гипертрофии и недостаточности
сердца, J.Hunter [3] пишет: «Кардиомиоциты
обеспечены целым рядом комплексов
сигнализирующих каскадов, которые
трансформируют эти различные
элементы в определенные ответы;
возможно также подавление отдельных
сигнализирующих путей, что ведет
к появлению определенных фенотипических
признаков. Важно научиться определять,
какая группа факторов или
путей обеспечивает тот или
иной фенотип за период от
начала гипертрофии миокарда
до появления явной сердечной
недостаточности. Становится все
более очевидным, что течение
сердечной недостаточности представляет
в основном проблему роста
сердца и его морфогенеза с
возникновением морфогенной формы,
определяющей клиническое течение
и исход болезни у конкретного
больного. Рассмотрение этих вопросов
проводится по аналогии с собственно
процессом кардиогенеза, при котором
особые сигнализирующие пути
могут определять различный фенотип,
зависящий от времени и места
активации процесса. Возможно, это
позволит рассматривать синдром
сердечной недостаточности как
серию прогрессирующих и возможно
перекрывающих друг друга стадий.
Реакция желудочков на гемодинамическую
нагрузку, возможно, будет рассматриваться
в виде 4 стадий: начало, накопление
изменений, их стабилизация и
декомпенсация. Создание новых
молекулярных терапевтических подходов
будет зависеть от выяснения
роли различных факторов и
сигнализирующих путей, которые
определяют переход от одной
стадии к другой. Выяснение этих
данных позволит выработать пути
терапии, включая новые фармакологические
средства и методы генной терапии,
чтобы обеспечить компенсацию
и регресс патологических форм
гипертрофии. Ингибиция патологической
гипертрофии может быть достигнута
с помощью Gaq- зависимых антагонистов
рецепторов (в частности, ангиотензина
II, эндотелина 1, простагландинов). Усиление
физиологической гипертрофии будет
достигаться с помощью факторов
роста. Усиление сократимости
сердца, возможно, будет обеспечено
устранением ингибиции некоторых
АТФаз и рецепторов киназ, связанных
с G-протеином. Недостаток энергии
для сокращения, возможно, будет
устранен с помощью ангиогенных
факторов роста. Не исключается
применение ингибиторов апоптоза.
По-видимому, в ближайшее десятилетие
будут обеспечены решающие успехи
на этом направлении кардиологии».
Литература:
1. Bachinski L., Roberts R. Causes of
Dilated Cardiomyopathy. Cardiology Clinics. 1998; 16 (4): 603−10.
2. Bristow M. Why does the myocardium
fail? Insights from basic science. Lancet 1998; 352: 8−14.
3. Hunter J., Chien K., Grace A. Molecular
and cellular biology of cardiac hypertrophy and failure. In: Molecular
basis of cardiovascular disease. Ed. Chien K. Saunders, 1999; 211−250.
4. Mestroni L., Rocco C., Vatta M. et
al. Advances in molecular genetics of Dilated Cardiomyopathy. Cardiology
Clinics 1998; 16 (4): 611−21.
5. Swynghedauw B. Molecular biology of
heart failure. In: Advances in Cardiomyopathies. Eds. Camerini F., Gavazzi
A., De Maria R. 1998; 147−59.
6. Seidman C., Seidman J. Molecular genetics
of inherited cardiomyopathies. In Chien K. (ed) Molecular basis of cardiovascular
disease. Saunders Co 1999; 251−63.
7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiology
of heart failure. In: Hurst's The heart. Ed. Alexander R. et al. McGraw-Hill,
1998; 687.
Медикус.ру: http://www.medicus.ru/cardiology/specialist/serdechnaya-nedostatochnost-i-dostizheniya-genetiki-23731.phtml
Генетики могут
удалить канцерогенные гены
Недавнее появление на
свет ребенка, избавленного в процессе
искусственной репродукции от генов,
вызывающих развитие рака, продемонстрировало
миру медицины, что такая профилактика
рака становится реальной благодаря
успехам генной терапии.
В январе этого года в Испании
родился ребенок, у которого в
ходе проведения искусственной
репродукции был удален ген с
опасной мутацией, вызывающей рак, повторявшийся
у членов этой семьи. Сделано это
было благодаря техникам генной терапии.
Этот случай продемонстрировал, что
для многих родителей, имеющих отягощенную
наследственность, открываются новые
возможности иметь здоровых детей.
Законы Испании позволяют такого
рода вмешательства на генном уровне,
если необходимость этого доказана историей
заболеваний в семье и генетическим анализом.
Этот процесс сложный
и состоит из нескольких этапов.
Если в семье повторяются случаи
ракового заболевания, то сначала проводится
генетический анализ матери будущего
ребенка. Если у нее обнаруживают
мутацию гена, вызывающую рак, то это
означает, что ее дети имеют 50 %-ую вероятность
иметь такой же ген.
После искусственного оплодотворения
«в пробирке» генетики анализируют
гены полученных эмбрионов. Для имплантации
в матку выбирается тот, который
не имеет генетических аномалий этого
типа. В результате такой операции
будущий ребенок появляется на свет
без риска развития ракового заболевания,
передающегося по наследству. Дорогие
читатели, если вы читаете эту статью
не на сайте Посольства медицины, то
она заимствована там неправомочно.
Что такое рак? Это наследственное
или приобретенное заболевание?
В появлении этого заболевания
всегда участвуют генные аномалии,
но они не всегда являются определяющим
и провоцирующим фактором. Считать,
что опасно мутировавший ген обязательно
приведет к развитию рака - неправильно.
Это не так. Например, в развитии
рака молочной железы могут быть виновны
многие гены, но это означает лишь то,
что у этого человека имеется
больший риск появления этой болезни
по сравнению с теми, кто не имеет
таких мутаций генов.
Генные мутации возникают
в различных обстоятельствах: они
могут возникать в течении
жизни человека, а не быть наследственными.
Поэтому у одних людей развивается
рак, а у других — нет. Это демонстрируется
тем, что большинство случаев
рака появляется у взрослых.
Проявляют себя эти генные
аномалии в случае стечения различных
обстоятельств и обычно — во взрослом
возрасте. Существует и изначальная
генетическая предрасположенность
в семьях, где повторяются случаи
этого заболевания у разных членов
семьи.
Профилактика рака на генном
уровне — это сложный процесс.
Только в случае рака молочной железы
имеется почти 100% вероятность возникновения
заболевания при наличии конкретных
мутаций. При раке других органов
такая зависимость не установлена.
Поэтому удаление каких-то генов
у эмбриона в большинстве случаев
не имеет смысла, так как это
не гарантирует полную защиту человека
от развития этой болезни в будущем.
Говорить в настоящее
время о том, что современные
возможности медицины и генной терапии
позволяют предупредить развитие рака,
пока что преждевременно. Тем не
менее, эта область медицины в
последние годы неуклонно развивается.
Возможности применения открытий последних
лет в практической медицине остаются
очень ограниченными, в то время
как число желающих воспользоваться
ими растет не по дням, а по часам.
Медикус.ру: http://www.medicus.ru/oncology/patient/genetiki-mogut-udalit-kancerogennye-geny-34682.phtml