Сердечная недостаточность
(СН) тесно связана с нарушением
метаболизма миокарда, внутрисердечными
и периферическими гемодинамическими
сдвигами, структурной перестройкой
в сердце — ремоделированием
(дилатация и гипертрофия), нейроэндокринными
нарушениями, которые первоначально
имеют адаптационно-компенсаторное
значение. Все эти изменения чаще
всего носят прогрессирующий
характер, что находит свое выражение
в динамике СН, оцениваемой прежде
всего клинически. В международной
практике, прежде всего при проведении
интернациональных испытаний новых
лекарственных препаратов, стадии
СН оцениваются по классификации
Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.
Именно клиническая диагностика
стадии и ее динамика, а также
выживаемость или продолжительность
жизни больного все чаще считаются
наиболее важными критериями
оценки значимости того или
иного фактора при СН (включая
патогенетические и терапевтические),
что, однако, не исключает и
определенное значение так называемых
суррогатных факторов (например, фракция
выброса).
Таблица 1. Компенсаторные механизмы,
включающиеся при снижении сердечного
выброса [7]Механизм Быстрая адаптация Поздняя
дезадаптация
Задержка натрия и воды Увеличение
преднагрузки и сердечного выброса Отеки,
анасарка, застой в легких
Вазоконстрикция Увеличение
посленагрузки Снижение сердечного выброса
Адренергическая стимуляция Увеличение
сократимости, сердечного выброса, тахикардия Аритмии,
апоптоз
Транскрипция фактора
роста клеток Гипертрофия, увеличение
сердечного выброса Дезадаптивная гипертрофия,
апоптоз, некроз клеток
Исследования генома и
перспективы изучения СН
Весной 2000 г. были
закончены два самостоятельных
исследования человеческого генома,
представившие данные о последовательности
и строении молекул ДНК у
человека. При этом были широко
использованы современные методические
возможности молекулярной биологии
и генетики, прежде всего полимеразная
цепная реакция (ПЦР).
Этот термин обозначает
группу приемов, которые обеспечивают
амплификацию in vitro (размножение, увеличение
количества) нуклеиновых кислот. ПЦР
позволяет амплифицировать фрагменты
ДНК, увеличивая их количество
в миллионы раз с помощью
ДНК-полимеразы. Этот и другие
методы молекулярной биологии
все шире применяются в клинических
условиях для анализа генотипа,
диагностики вирусных и бактериальных
инфекций (выявление в крови специфичных
отрезков ДНК).
Таким образом,
имеются достижения, которые могут
не только определить ключевой
генетический механизм возникновения
болезни, а также возможность
прогноза терапевтического эффекта
лекарственной терапии и побочного
действия лекарств, но и помочь
в создании новых эффективных
путей и методов лечения. Успехи
этих генетических исследований
представлены в ряде обзорных
[1−5] и большом числе оригинальных
статей.
Обнаружена гетерогенность
многих форм болезней, например,
таких как артериальная гипертония,
кардиомиопатии. Связь с генетическими
нарушениями показана при следующих
нарушениях ритма и проводимости [3]: удлинение
интервала QT, семейная полная поперечная
блокада, идиопатическая мерцательная
аритмия. Установлены ассоциированные
гены при ряде других заболеваний сердца.
Близкие по своим фенотипическим признакам
патологические состояния могут возникать
через весьма отличающиеся механизмы,
прежде всего в результате различных генетических
мутаций. Благодаря возможностям генетических
исследований в пределах одних и тех же
нозологических форм выделены патологические
состояния, которые не имеют больших клинических
различий. Так, выделяют формы гипертрофической
кардиомиопатии, отличающиеся мутацией
в генах различных хромосом, в частности
генах бета-миозина, альфа-тропомиозина,
тропонина Т. При этом установлено влияние
генетических дефектов на выживаемость
больных гипертрофической кардиомиопатией
[6]. В частности, менее благоприятным считается
влияние на прогноз больных мутации гена
бета-миозина. Можно предполагать, что
специфическое лечение, предложенное
для лечения одной из форм болезни, не
будет эффективно для других форм, мало
отличающихся от предшествующей по своим
клиническим фенотипическим признакам.
Это в большой степени касается и развития
СН, связанной с различными причинами
и патогенетическими факторами действующими
в течение различного времени и с различной
интенсивностью.
Таблица 2. Факторы и механизмы,
включающиеся при прогрессировании
дисфункции миокарда и его ремоделировании
[2]Фактор регуляции Компенсаторный эффект Побочный
эффект
Адренергический Тахикардия,
увеличение сократимости, гипертрофия Токсический
эффект на миоциты, апоптоз, ремоделирование,
изменение экспрессии генов
Ангиотензин II Увеличение объема
циркулирующей крови, гипертрофия Апоптоз,
ремоделирование, изменение экспрессии
генов, отложение коллагена в миокарде
Эндотелин Гипертрофия Ремоделирование,
изменение экспрессии генов
Фактор некроза опухоли-a
(ФНО-a) Гипертрофия Апоптоз, воспаление,
ремоделирование, изменение экспрессии
генов, активация металлопротеиназ
Стресс/напряжение стенки Увеличение
объема циркулирующей крови, гипертрофия Апоптоз,
ремоделирование, изменение экспрессии
гена
В большинстве случаев
хроническая СН сопровождается
изменением фенотипа в результате
нарушения экспрессии различных
генов или их мутации. Известны
мутации одного гена, приводящие
к поражению сердца — дефекты
гена сердечного актина при
некоторых формах кардиомиопатии,
передающейся по аутосомно-доминантному
типу, и еще не уточненные дефекты
генов хромосом 1, 9 и 3 при семейных
формах дилатационной кардиомиопатии
[2]. Большое значение имеет модификация
экспрессии генов компонентов
системы ренин-ангиотензин и b-адренергических
рецепторов, а также генов белков,
участвующих в регуляции функции
и структуры миокарда.
Изменение функции
сократительных кардиомиоцитов
может быть связано как с
непосредственным их повреждением,
так и модуляцией ответа на
различные эндогенные биологически
активные вещества, в том числе
нейромедиаторы, цитокины, аутокринные
и паракринные факторы, гормоны.
При СН изменяется экспрессия
как генов сократительных белков,
определяющих степень укорочения
или удлинения мышечных волокон
сердца, так и факторов, регулирующих
обмен энергии, строение цитоскелета,
сопряжение возбуждения и сокращения,
b-адренергической рецепции [5].
Таблица 3. Нейрогуморальные
изменения при СН [7]
Изменения, вызывающие
повышение периферического сосудистого
сопротивления
Повышение симпатической
активности
(адреналина, норадреналина)
Повышение уровня
эндотелина
Повышение уровня
вазопрессина
Повышение активности
ренина и ангиотензина II
Повышение активности
альдостерона
Повышение уровня
ФНО
Уменьшение эндотелийзависимой
вазодилатации
Уменьшение активности
парасимпатической системы
Нарушение барорецепторной
активности
Повышение уровня
вазоконстрикторных простагландинов
Изменения, вызывающие
снижение периферического
сосудистого сопротивления
Повышение уровней
предсердного и мозгового натрийуретических
пептидов
Повышение уровня
допамина
Повышение активности
сосудорасширяющих простагландинов
(I2, E2)
Повышение уровня
сосудорасширяющих пептидов
(брадикинина, калликреина)
Генетические аспекты
патогенеза СН
Дисфункция миокарда,
приводящая к СН, зависит от
двух групп независимо регулируемых
биологических детерминант: неблагоприятных
последствий адаптационных процессов
и фиброза. Оба компонента обычно
сочетаются в процессе развития
СН, например ишемическая болезнь
сердца (ИБС) с фиброзом миокарда
при наличии в то же время
ишемии и гипертрофии миокарда.
Однако возможно участие лишь
одного из них в прогрессировании
болезни.
В зависимости от
особенностей внутрисердечной гемодинамики
и приспособительных механизмов
причины СН можно разделить
на три группы [7]:
перегрузка сердца давлением
(при артериальной гипертонии, аортальном
и митральном стенозе);
перегрузка сердца объемом
(при недостаточности аортального
и митрального клапанов);
непосредственное поражение
миокарда (кардиомиопатии, миокардит,
ИБС и др.).
Адаптационный процесс
при перегрузке сердца может
протекать различными путями, с
включением различных генетических
программ и дополнительных трансляционных
механизмов. Триггеры и пути, ответственные
за модификацию, генетической
экспрессии, могут быть различными.
Растяжение стенки камеры сердца
может иметь при этом значение,
хотя рецепторы, ответственные
за это, не обнаружены. Локальное
образование гормонов или пептидов
системы ренин-ангиотензин, эндотелина
или оксида азота, по-видимому,
могут модулировать эффект растяжения
и в некоторых случаях определять
изменение генетической экспрессии.
Процесс гипертрофии
миокарда, фактически отдельных
мышечных волокон, может быть
гомогенным, как при пороках сердца,
и гетерогенным, неравномерным после
образования очагов некроза и
фиброза. При этом немышечные
клетки, включая фибробласты, эндотелиальные
клетки, макрофаги могут гипертрофироваться
и размножаться путем митоза (миокардиоциты
никогда не делятся, а только
гипертрофируются). Несколько генов
участвуют в процессе роста,
такие как гены, кодирующие субъединицы
кальциевых каналов, количество
которых растет параллельно с
массой миокарда. Изменение генетической
экспрессии начинается обычно
раньше при перегрузке давлением,
чем при перегрузке объемом.
Происходит вновь экспрессия
генов, участвующих в формировании
сердца в фетальный период: субъединицы
креатинкиназы В, a3−субъединица Na-K-АTФазы,
изомиозин V3, тогда как соответствующие
«взрослые» формы (М-субъединица
КФК, изомиозин V1 и др.) остаются
подавленными.
Есть также гены,
экспрессия которых отсутствует
в фетальный период и которые
не активируются при перегрузке,
а при гипертрофии миокарда
концентрация их снижена. Это
Ca-АТФаза саркоплазматического ретикулума
и b1−адренорецепторы. Третья группа
генов модифицируется так, что
концентрация соответствующих веществ
в миокарде увеличивается. Это,
например, ген предсердного натрийуретического
фактора, экспрессия которого
в желудочке возбуждается при
механической перегрузке. Закономерности
динамики экспрессии различных
генов остаются неясными. Однако
важно отметить, что большинство
молекулярных модификаций на
коротком отрезке времени носят
характер адаптации и имеют
благоприятное значение, а при
длительном наблюдении связаны
с повреждающим действием, что
особенно хорошо видно на примере
динамики тока кальция в миокарде.
Одним из важнейших
компенсаторных процессов в сердце
является гипертрофия миокарда
тех или иных камер. Переход
от компенсаторной гипертрофии
миокарда к СН — закономерное
явление, причем у больных с
приблизительно одинаковым по
интенсивности поражением он
может наступать в разные сроки.
Хорошо известно развитие гипертрофической
кардиомиопатии в результате
мутации генов белков, участвующих
в сокращении, таких как миозин,
тропомиозин, тропонин. Связь компенсаторной
гипертрофии с возможным переходом
в СН с генетическими процессами
представляется реальной.
Адаптация сердца
к возникшим патологическим изменениям
в нем характеризуется структурной
модификацией — ремоделированием
миокарда, которая стала известна
прежде всего при инфаркте
миокарда, а затем и при других
патологических состояниях. Однако
молекулярная база ремоделирования
сердца при разных состояниях, как считают,
одна и та же и будет рассмотрена далее.
Структурные белки.
Структура и функция отдельных
белков кардиомиоцитов, участвующих
в процессах сокращения и расслабления,
достаточно хорошо изучены. Это
относится прежде всего к миозину,
содержащему 2 тяжелые и 4 легкие
цепи. Гены тяжелых цепей находятся
в 14−й хромосоме. Тропонин
Т — регуляторный белок, который
связывает тропонины I, С с тропомиозином
и играет роль в регуляции
чувствительности к кальцию миофибриллярной
АТФазы. При СН изменения экспрессии
легких цепей миозина и тропонина
Т коррелируют с миофибриллярной
АТФазной активностью и скоростью
укорочения миоцитов. Результаты
исследований на мышах с генетически
обусловленной СН указывают на
решающую роль изменений экспрессии
гена тяжелых цепей миозина
в развитии систолической дисфункции.
Тяжелые цепи существуют
в 2 изоформах — a и b. АТФазная
активность миозина регулируется
легкими цепями, которые существуют
в предсердной и желудочковой
формах. Миофибриллярная АТФаза
регулируется также тропонином
Т. При развитии СН изменения
экспрессии легких цепей миозина
и тропонина Т коррелируют
с АТФазной активностью и скоростью
укорочения волокон. Изменения
сократимости, т.е. скорости укорочения
мышечных волокон, в большой
степени зависит от сдвигов
в экспрессии изогенов, кодирующих
сердечный миозин, от a-цепи, которая
является главным компонентом
V1 типа (быстрый изомиозин), к b-цепи,
принадлежащей к V3 типу — медленному
изомиозину. Этот сдвиг коррелирует
со скоростью укорочения мышечных
волокон (наряду с изменениями
тока кальция в миокарде). Однако
эти изменения происходят в
предсердиях, что коррелирует
со степенью их гипертрофии
и увеличения, имеющих значение
для компенсации наполнения желудочков
и увеличения их выброса. Значение
этих изменений экспрессии генов
тяжелых цепей миозина в желудочках
человека остается неясным. Однако
в целом изменение экспрессии
этих генов является вероятной
молекулярной основой систолической
дисфункции при развивающейся
СН.