Достижения генетики: возможно, люди смогут жить до 800 лет

   Оценить роль генетических  изменений, а также их первичность  или вторичность очень сложно. Однако в любом случае изменение  содержания различных веществ  белковой природы в циркулирующей  крови или в месте их активного  действия обусловлено изменением  экспрессии соответствующего гена.

   Адренергическая стимуляция  и систолическая дисфункция. Среди  нейроэндокринных сдвигов, наблюдающихся  при СН, важное место занимает  стимуляция адренергической системы.  Симпатическая нервная система  участвует в регуляции функции  сердца и у здоровых людей;  за счет ее активации при  физической нагрузке минутный  объем сердца может увеличиться  в 4−5 раз. При снижении сердечного  выброса у больных хронической  СН приспособительным механизмом  является прераспределение кровотока,  который в головном мозгу и  сердце поддерживается на более  высоком и практически нормальном  уровне, а в коже и мышцах  уменьшается (табл. 1). Этот механизм  реализуется благодаря активации  симпатической нервной системы  и ангиотензину II.

   При СН способность  миокарда реагировать на медиаторы  симпатической нервной системы,  прежде всего норадреналин, снижается.  При физической нагрузке у  таких больных содержание норадреналина  в крови значительно увеличивается.  Одновременно повышается суточная  экскреция норадреналина с мочой.  В то же время содержание  норадреналина в ткани сердца  у больных СН уменьшено, иногда  в 10 раз. Это указывает на  уменьшение роли b-адренергических  рецепторов в слабеющем миокарде.

   Установлены нарушения  в передаче b-адренергической стимуляции (которые увеличивают частоту  и силу сокращений миокарда) на  уровне рецепторов, аденилатциклата,  протеина G. Главным механизмом быстрой  регуляции сократимости миокарда  млекопитающих является активация  b-адренергических рецепторов. При  СН нарушается передача информации  через адренергическую систему  на различных уровнях. Например, снижение чувствительности b1−адренергических  рецепторов наблюдается при различных  кардиомиопатиях, сопровождающихся  СН, и менее выражено при ишемической  кардиомиопатии. Нередко обнаруживают  нарушения связывания медиаторов  с b-адренорецепторами, обусловленное  их фосфорилированием или секвестрацией.  Частично эти и другие изменения  адренергической активации, по-видимому, носят адаптивный характер. Нарушение  экспрессии гена аденилатциклазы  находили только при перегрузке  давлением желудочков.

   При СН закономерно  обнаруживают повышенное содержание  катехоламинов в плазме, что обычно  соответствует тяжести миокардиальной  дисфункции и выраженности СН  и имеет часто прогностическое  значение. Последствием этого повышения  считают уменьшение вариабельности  сердечного ритма, причем осцилляций  как высокой, так и низкой  частоты, что указывает на изменения  обеих частей вегетативной нервной  системы. При компенсированной  гипертрофии миокарда показано  уменьшение плотности рецепторов  как b1−адренергических, так и  М2−мускариновых. Установлено, что  гены, кодирующие эти 2 группы  рецепторов, не активируются гемодинамическим  стрессом. При этом происходит  уменьшение плотности рецепторов  и соответствующих mPHK и белков, однако фактически оно является  относительным и связано с  увеличением массы гипертрофированных  кардиомиоцитов. Обсуждение роли  адренергетической стимуляции в  прогрессировании СН приобретает  особое значение в связи с  расширяющимся использованием бета-блокаторов  при этой патологии. Показано  улучшение чувствительности и  повышение экспрессии бета1−рецепторов  под влиянием метапролола, что  указывает на восстановление  прохождения сигнала с улучшением  функции миокарда. В то же время  под влиянием другого бета-блокатора  карведилола изменения экспрессии  бета-рецепторов и улучшение функции  миокарда были фактически не  связаны [8]. Однако при этом  не следует забывать, что карведилол  обладает также альфа-блокирующими  и антиоксидантными свойствами, что может существенно повлиять  на гемодинамику и затеняет  влияние бета-блокады на функцию  сердца.

   Стимуляция b1−адренергических  рецепторов юкстагломерулярного  аппарата почек вызывает активацию  системы ренин-ангиотензин-альдостерон.  Ангиотензин II является мощным  вазоконстриктором и повышает  периферическое сосудистое сопротивление.  Альдостерон усиливает реабсорбцию  натрия в дистальных канальцах  почек и способствует задержке  воды. Отсюда понятна значимость  модуляции (главным образом торможения) этой системы с помощью ингибиторов  АПФ и спиронолактона.

   Обмен кальция и  дисфункция миокарда. Важное значение  имеют изменения поглощения кальция  саркоплазматическим ретикулумом,  а также факторы, связанные  с системой ренин-ангиотензин-G-протеин-аденилатциклат. Развитию систолической дисфункции  способствуют изменения экспрессии  генов белков, обеспечивающих перемещение  кальция в кардиомиоцитах, особенно  регулирующих освобождение и  поглощение кальция саркоплазматическим  ретикулумом. Повышение уровня  внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах  опосредуется кальмодулинзависимыми  протеинкиназами. Следует отметить, что внутриклеточной концентрации  кальция придают едва ли не  ключевое значение в обеспечении  сократимости кардиомиоцитов и  развитии гипертрофии миокарда. Имеется много противоречивых  фактов по этому вопросу. Так, при дилатационной кардиомиопатии не находили изменений экспрессии генов АТФазы ретикулума, фосфоламбана, рецепторов рианодина, кальциевых каналов. Однако это не исключает изменений экспрессии генов белков, участвующих в регуляции перемещений кальция в миокарде при СН [2].

   Другие аспекты  СН. Изучаются также следующие  факторы, возможно, участвующие в  развитии гипертрофии миокарда  и СН [3]: механизмы прекращения  действия сигналов, вызывающих гипертрофию  миокарда; регуляция процессов транскрипции  различных сигналов в миокарде  с повышением белковосинтетической  функции. Установлены изменения  экспрессии генов, кодирующих  натрийуретические пептиды, тяжелые  цепи миозина, белков, регулирующих  состояние кальциевых каналов,  факторов, транспортирующих различные  ионы, факторов роста, структурных  факторов цитоскелета и интерстициальных  белков, различных рецепторных белков.

   Идентифицированы  многие факторы, активирующие  или угнетающие гипертрофию кардиомиоцитов. К позитивным регуляторам гипертрофии  и путям их действия относят:  ангиотензин П-рецептор, связанный  с G-протеином, эндотелин I-рецептор, связанный с G протеином, другие  рецепторы, связанные с G протеином,  кардиотрофин-1 гетеродимер того  же рецептора. К факторам, угнетающим  гипертрофию кардиомиоцитов, относят  витамин D, действующий через ядерный  рецептор стероидных гормонов, АТФ-рецептор, связанный с G протеином [3]. Установлен  ряд факторов роста, которые  могут усиливать рост соседних  клеток в миокарде при аутокринном  синтезе их в ткани сердца. Это инсулиноподобный фактор  роста 1, фактор роста фибробластов, трансформирующий рост фактор  бета 1. Есть данные о существовании  и других факторов роста, направленных  на динамику различных компонентов  миокарда. Возможно нарушение сократительной  функции сердца при сохранной  функции отдельных кардиомиоцитов. Это происходит при изменении  формы камеры сердца в результате  ремоделирования с удлинением  кардиомиоцитов и неадекватным  увеличением подачи энергии для  мышечного сокращения. К аналогичному  результату приводит потеря части  клеток за счет естественного  апоптоза и некроза их, например, вследствие ишемии. Обычно эти  процессы сопровождаются гипертрофией  оставшихся клеток, что может  привести к нарушению экспрессии  генов, обеспечивающих сократительную  функцию.

   При повреждении  миокарда включаются компенсаторные  механизмы, которые активируют  деятельность сердца и стабилизируют  кровообращение на определенный  период времени (табл. 2). Активация  нейрогормональных факторов, цитокинов,  механического напряжения стенки  миокарда приводит к изменениям  экспрессии генов, потере кардиомиоцитов  и ремоделированию сердца. Механический  стресс передается на цитоскелет  через активируемые ионные каналы, интегрин/фокальные комплексы адгезии,  комплекс дистрогликана, продукцию  аутокринно-паракринных факторов  роста и изменения в динамике  микротубул.

   Изучение энергетического  метаболизма при компенсированной  и декомпенсированной гипертрофии  миокарда как в экспериментах,  так и у человека показало  повышение экономности расходования  энергии (но ее достаточность). Поэтому исследование генетической  экспрессии процесса адаптации  миокарда было сосредоточено  преимущественно на белках сократительных  и участвующих в регуляции  кальция, а не митохондрий.  Установлено наличие ряда ядерных  факторов транскрипции в кардиомиоцитах, обеспечивающих уровень экспрессии  некоторых генов и меняющих  характер действия стимулов к  гипертрофии. Активация этих факторов  благодаря изменению фосфорилирования  и дефосфорилирования может происходить  буквально через несколько секунд  или минут, что оценивается  по появлению соответствующих  mPHK. Однако этот эффект может быть кратковременным, что позволяет рассматривать это действие в качестве факторов, обеспечивающих быструю адаптацию. В настоящее время установлено более 30 генов, индуцируемых стимулами к гипертрофии миокарда, включая гены, кодирующие натрий-уретические пептиды, белки саркомеров, факторы роста и около 10 генов, экспрессия которых подавляется стимулами к гипертрофии, в частности гены фосфоламбана, ряд белков кальциевых каналов и др. [3].

   Тесная связь СН  с нарушением сократительной  функции сердца не вызывает  сомнений, однако она не может  объяснить многих проявлений  и закономерностей развития этого  синдрома, а также недостаточную  эффективность инотропных средств  у многих больных. В связи  с этим большое внимание уделяется  нейрогормональным нарушениям (что  подтверждается эффектом ингибиторов  АПФ) и изменениям функции почек  (табл.3).

   Недавно высказано  предположение о том, что СН, сопровождающаяся гипоксией, вызывает  активацию иммунной системы и  воспалительную реакцию [9]. Подтверждением  этой гипотезы служит повышение  уровня цитокинов — интерлейкинов  6 и 8, ФНО-a, растворимых молекул  адгезии (селектина) у больных  с тяжелым поражением сердца [9]. Полагают, что небольшое повышение  уровня провоспалительных цитокинов  может иметь значение для эндотелийзависимой  вазодилатации и, следовательно,  улучшения гемодинамики. ФНО-a обладает  ангиогенным эффектом, он увеличивает  синтез белка и уменьшает его  деградацию в кардиомиоцитах  в определенных условиях эксперимента, облегчает адаптацию миокарда  к стрессу.

   При перегрузке  сердца давлением повышается  внутримиокардиальное напряжение  желудочка, что приводит к гипертрофии  миокарда. Компенсаторная гипертрофия  миокарда обеспечивает длительное  поддержание сердечного выброса  на достаточно высоком уровне  даже при физической нагрузке. Однако вследствие относительного  уменьшения коронарного кровотока,  повышения потребности сердечной  мышцы в кислороде прогрессируют  дистрофические изменения в миокарде.

   При перегрузке  объемом сравнительно быстро  происходит расширение соответствующего  отдела сердца. Благодаря механизму  Франка-Старлинга усиление сократимости  миокардиальных волокон соответствует  степени их растяжения, что и  наблюдается при дилатации сердца. Расширение камер сердца ведет  к возникновению ряда нейрогуморальных  сдвигов, увеличению объема циркулирующей  крови и повышению конечного  диастолического давления в левом  желудочке, что в последующем  вызывает застойные явления в  легких.

   В развитии СН  придают важное значение нарушению  диастолической функции сердца. Снижение податливости миокарда  приводит к повышению конечного  диастолического давления, которое  можно выявить на ранней стадии  поражения сердца еще до появления  систолической дисфункции. Фиброз  миокарда желудочков (повышение  содержания в них коллагена)  — важнейший фактор риска ухудшения  функции сердца. Клинико-анатомические  сопоставления и экспериментальные  данные на гипертензивных крысах  показывают, что выраженность фиброза  и развития коллагена в миокарде  соответствует степени тяжести  СН. Фиброз является детерминантой  жесткости миокарда и его диастолической  дисфункции, благоприятствует также  систолической дисфункции и аритмогенности. Фиброз является поначалу адаптивным  процессом при некрозе после  инфаркта, ишемии и воспалительных  процессах в миокарде. Сеть коллагена  в миокарде имеет значение  для развития гомогенного сокращения  сердца и поддержания параллельной  организации миофибрилл. Развитие  коллагеновых волокон в миокарде  начинается в эксперименте в ближайшие часы после возникновения повреждения (например, аортального стеноза). В развитии его (что показано и в эксперименте) играют роль различные гормоны, такие как катехоламины, альдостерон, ангиотензин П, эндотелин [10, 11]. Например, альдостерон при длительной инфузии вызывает не только гипертрофию, но и фиброз в миокарде путем повышения чувствительности рецепторов к ангиотензину и активации системы эндотелина. Возможность раннего изменения диастолы хорошо известна из исследований больных гипертоническим сердцем. При этом клиницисты выделяют три фазы диастолы желудочков: активная релаксация миокарда, диастаз или пассивное его расширение, систолу предсердий, во время которой происходит дополнительное наполнение камер желудочков кровью. Однако при этом не удается выделить основные детерминанты этих фаз. Экспериментальные исследования показывают, что основной (если не единственной) детерминантой изменения жесткости или упругости миокарда желудочков является развитие фиброза, т.е. коллагена в миокарде [5]. При этом фиброз не обязательно сопровождается быстрым развитием гипертрофии миокарда. Исследования больных пороками сердца показали, что при одинаковом развитии гипертрофии миокарда жесткость или упругость его может колебаться от нормальной до резко повышенной. Очевидно, что генетическая природа этих расстройств связана с функционированием генов факторов, определяющих соединительнотканную структуру миокарда, и она отличается от генетических дефектов при СН в результате систолической дисфункции. Скорость активного расслабления изменяется параллельно со скоростью укорочения в экспериментальных исследованиях гипертрофии миокарда и, как полагают, данные неинвазивных измерений ее в клинике вызывают сомнения.