Дилатационная кардиомиопатия
Частой причиной
СН является поражение сердечной
мышцы, характеризующееся первичным
нарушением ее метаболизма и
сократительной функции — дилатационная
кардиомиопатия (ДКМП), в развитии
которой генетическим нарушениям
придают все большее значение.
Эта патология развивается
с частотой 2−8 случаев на 100 000
населения в США и Европе
в год. Это соответствует наличию
приблизительно 35 больных на 100 000 населения
[12]. Семейная ДКМП, т.е. передаваемая
генетическим путем, наблюдается
в 20−30% случаев [13]. Это было
установлено в специальных исследованиях
членов семей пробандов с помощью
ЭхоКГ (при обычном расспросе
частота семейной ДКМП составляет
около 7 %). В большинстве случаев
наследование носит аутосомно-доминантный
характер, идентифицированы 5 различных
генетических локусов, содержащих
гены, ответственные за возникновение
болезни [1], но может быть также
аутосомнорециссивным и быть
сцепленным с полом и связанным
с митохондриальной ДНК.
Описано 2 формы
ДКМП, сцепленной с полом. Одна
из них (синдром Барта) развивается
в детстве, проявляется также
нейтропенией, миопатией, замедленным
ростом, ацидурией. Больные умирают
рано, нередко — от сепсиса.
Вторая форма возникает в более
зрелом возрасте (иногда у молодых
мужчин) и быстро прогрессирует
обычно с повышением КФК и
нетяжелой миопатией. При обоих
типах этой ДКМП идентифицированы
мутации генов. При синдроме
Барта пат ологический ген
находится на длинном плече
Х-хромосомы — Xq28. Этот ген
состоит из 11 экзонов, именуется
G4,5 и кодирует группу белков
«тафазинов», входящих в состав
структурных белков мембран. Установлены
4 конкретных мутации с введением
стоп-кодонов и сокращением трансляции
белков. Эта мутация была обнаружена
по крайней мере в 11 семьях
[14]. Ее находили также у больных
эндокардиальным фиброэластозом. Второй
тип этой ДКМП был расшифрован
J.Towbin и соавт. [15], которые установили его
связь с Xp21 в локусе дистрофина. В дополнение
к этому было установлено отсутствие или
низкое содержание белка дистрофина в
миокарде у тех же больных, а также сниженное
содержание 156kD гликопротеина, ассоциированного
с дистрофином (a-дистрогликан). Ряд авторов
у аналогичных больных обнаружили точечную
мутацию, которая приводила к нарушению
последовательности в месте мышечного
экзон-интрон соединения. Экспрессия всех
больших изоформ mPHK дистрофина полностью
отсутствовала в миокарде.
Позже была идентифицирована
мутация гена дистрофина в
экзоне 9, в результате которой
происходит замена аминокислоты
треонина на аланин в позиции
279 белка, что изменяет структуру
дистрофина, приводя к нарушению
его гибкости и дестабилизации
мышечной мембраны. Yoshida и соавт.
(цит. по 15) описали делецию в
экзоне 48 в сочетании с тяжелой
ДКМП и легкой мышечной дистрофией.
ДКМП с аутосомно-доминантным
наследованием возникает чаще
на 3−м десятилетии жизни с
прогрессирующей СН и аритмиями.
В семьях этих больных картированы
5 локусов с локализацией мутации
в 9q13- q22, а также 1q32 и 10q21−q23
[16]. В последнем случае наблюдался
также пролапс митрального клапана.
В более позднем возрасте у
больных диагностировали семейную
ДКМП с различными нарушениями
проводимости и патологией в
хромосоме 1, а также 3p22−p25 [17],
2q31 с патологией белков метавинкулина
[18], адалина. Кроме того, наблюдались
больные семейной ДКМП, у которых
эта патология ассоциировалась
с системными, иммунологическими
расстройствами, миокардитом. В семье
с ДКМП с нарушениями проводимости
и мышечным дефектом патологический
локус был локализован в хромосоме
6q23 в области 3−сМ. Спектр мутаций
гена ламина обнаруживали при
ДКМП с нарушениями проводимости
и мышечной дистрофией [19]. Возможность
мутации гена актина различного
типа находили как при ДКМП,
так и ГКМП [20]. Более полная
идентификация генов, определяющих
эту патологию, — дело будущего.
ДКМП с аутономно-рециссивным
наследованием можно предполагать
в ряде описаний семей, в
том числе в японской популяции.
Генетический локус при этом
остается неидентифицированным, однако
речь не идет о вовлечении
митохондрий. При обследовании 118
лиц из 13 семей с ДКМП констатировали
отсутствие особых фенотипических
признаков и аутосомно-доминантный
тип наследования в 11 семьях, а
аутосомно-рециссивный лишь в
2 семьях [21]. Имеется ряд экспериментальных
моделей этой патологии на
мышах, морских свинках, на
которых, в частности, показана
возможность мутации гена саркогликана
(трансмембранный гликопротеин, функционирующий
в комплексе с дистрофином).
Митохондриальные
кардиомиопатии. Митохондриальная
ДНК отличается от ядерной
геномной ДНК тем, что она
не имеет интронов (вставок), защитных
гистонов и эффективной системы
восстановления ДНК, частота ее
мутации превосходит в 10 раз
частоту ядерной ДНК. Присутствие
нормальной или мутировавшей
ДНК в одних и тех же клетках
и тканях в различном количестве
объясняет потенциальную селективность
вовлечения сердца, клиническую
гетерогенность болезни у лиц
из одной семьи. Мутации митохондриальной
ДНК находили также у больных
гипертрофической кардиомиопатией,
причем с возможностью позднего
развития СН. Большинство ДКМП, связанных
с мутациями митохондриальной
ДНК, описаны лишь в отдельно
взятой семье. Отдельные случаи
этой патологии — митохондриальной
ДКМП — возникали при действии
таких токсических агентов, как
доксорубицин (адриамицин), зидовидин.
Дальнейшие исследования в этой
области были связаны с ультраструктурным
и иммуноцитохимическим изучением
тканей, полученных при биопсии миокарда
или эксплантации сердца. При этом находили
патологию митохондрий с включениями,
концентрические и тубулярные кисты, снижение
антиферментной активности, однако специфичность
этих изменений для описанных семейных
форм ДКМП не установлена. Из 601 больного
ДКМП с сердечной недостаточностью при
эндомиокардиальной биопсии у 85 обнаружены
изменения митохондрий, схожие с теми,
что наблюдались при митохондриальных
ДНК дефектах, протекавших с миопатиями.
Специальное исследование методами молекулярной
биологии показало, что только у 19 (23,3%)
из 85 установлены мутации митохондриальной
ДНК, которых не найдено в контроле. Количество
мутантной ДНК было выше в клетках сердца
по сравнению с лейкоцитами. В сердце этих
больных по сравнению с другими больными
с ДКМП содержание цитохромоксидазы было
значительно ниже [22]. Производство энергии
в клетке зависит от окислительного фосфорилирования
и происходит в митохондриях клеток. В
каждой митохондрии находится одна хромосома,
благодаря которой кодируется большое
число ферментов (13 из 69 белков, необходимых
для окислительного метаболизма) и РНК,
необходимые для их трансляции. Остальные
ферменты, необходимые для окислительного
фосфорилирования, кодируются генами
ядерных хромосом, и образующиеся в результате
белки как ядерных, так и митохондриальных
генов транспортируются в митохондрии.
Развитие ДКМП относится
к типичным клиническим проявлениям
нескольких так называемых митохондриальных
синдромов, включая MELAS (митохондриальная
миопатия, энцефалопатия, молочнокислый
ацидоз и эпизоды, похожие на
инсульт), MERRF (эпилепсия с миоклонусом
и раздражение красных волокон),
KSS — Kearns-Sayre Syndrome и дефицит NAD-H
коэнзим Q редуктазы. Описан целый
ряд делеций и точечных мутаций
митохондриальной ДНК, причем
имеются наиболее чувствительные
их участки, в результате изменений
которых развивается как ДКМП,
так и гипертрофическая кардиомиопатия.
Делеции характерны для KSS, точечные
мутации при MELAS и MERRF A3243G и A8344G
в tPHK. Возможно возникновение
нескольких мутаций (до 8) у одного
больного, при этом число их
было закономерно выше, чем в
контроле [23]. Обращает на себя
внимание роль мутаций митохондриальной
ДНК в развитии СН, особенно
у больных сахарным диабетом
и низкорослых [24].
ДКМП в сочетании
с мышечной дистрофией наблюдается
нередко. Это прежде всего мышечная
дистрофия Душена, мышечная дистрофия
Беккера и ряд близких им
форм болезни. Они развиваются
в результате мутации в гене
дистрофина. В типичных случаях
эта мутация приводит таких
больных к 10−11 годам из-за мышечной
слабости и псевдогипертрофии
некоторых групп мышц к необходимости
для передвижения использовать
постоянное кресло. Обычно повышен
уровень КФК ММ в крови. Мутация
гена дистрофина приводит к
его выходу из комплекса с
сарколеммными гликопротеинами,
включая дистрогликан. Наиболее
частой формой этой патологии,
видимо, является миотоническая
дистрофия взрослых с поражением
ряда органов. Ген ее картируется
в 19q13 и связан с миотонин-протеинкиназой.
Генетическая база болезни: присутствие
комплексов из трех оснований,
повторяющихся тандемом или триплетом.
Тяжесть болезни связана с
числом этих повторений. Полагают,
что дистрофин и его комплексы
с гликопротеинами определяются
генами, которые ответственны в
конечном счете за развитие
семейных ДКМП в результате
изменений белков мембран и
цитоскелета.
Таким образом,
наиболее убедительно доказана
связь ДКМП с мутацией гена
дистрофина. Это один из наиболее
крупных генов человека, имеющий
79 экзонов. Кодируемый белок —
дистрофин — относится к цитоскелету
и имеет 427 kDa, он играет ключевую
роль в стабильности мембраны,
определяя организацию и специализацию
мембраны в скелетной и сердечной
мышце. Его мутации определяют развитие
мышечных дистрофий и ряд форм ДКМП. У
женщин в этом случае ДКМП развивается
позже и прогрессирует медленнее. Передача
измененных генов, находящихся в X хромосоме,
исключает прямое наследование по мужской
линии. Идентификация делеций и ряда мутаций
в области, содержащей мышечный промотер
— первый мышечный экзон в 2 семьях, позволяет
предположить критическое значение конца
гена 5 для экспрессии гена в сердце. Иммуноцитохимическое
исследование с антидистрофиновыми антителами
обнаружило снижение количества, но нормальное
распределение белка в скелетной мышце,
тогда как он не определялся в миокарде
[25]. Это указывает на отсутствие экспрессии
всех основных изоформ mPHK дистрофина в
миокарде, хотя их находят в скелетной
мышце, что и определяет возможность изолированного
поражения сердца при этом заболевании.
Называют также
другие гены-кандидаты, ответственные
за белки цитоскелета клетки.
Известен дефицит адалина —
гликопротеина, ассоциированного
с дистрофином, у больного семейной
ДКМП с миопатией, а также
метавинкулина [17].
При обсуждении
возможных генов-кандидатов, ответственных
за возникновение ДКМП, обращают
внимание на нарушение роста
рецепторов или фактора транскрипции
металлопротеиназ матрикса, морфологические
признаки нарушений в фибриллярном
коллагене [1].
Однако оценка роли
генетического фактора в развитии
семейной ДКМП вызывает трудности,
особенно в конкретных клинических
наблюдениях. B.Maisch [26] выразил сомнение
в том, что эта патология
всегда носит генетический характер,
что было подтверждено им на
отдельных клинических примерах.
E.Arbustini [22], обсуждая характер патологии
у больных с сочетанным поражением
сердца и мышц, высказал предположение
о возможности совершенно самостоятельного
возникновения ДКМП в таких
случаях (независимо от миопатии
генетического происхождения) наряду
с возможностью ДКМП как первого
проявления сердечно-мышечного заболевания.
В российской популяции больных
СН в результате инфаркта миокарда
и несемейной ДКМП не обнаружено
патологии генов дистрофина и
актина [27]. R.Surber и соавт. [28] находили
у больных ДКМП или миокардитом
значительно чаще, чем в контроле,
мутацию гена, определяющего развитие
наследственного гемохроматоза
в результате замены цистеин-тирозин
в положении 282 белка, причем
ранее эту мутацию находили
также у больных, перенесших
инфаркт миокарда и цереброваскулярную
болезнь. По-видимому, в таких
случаях может обсуждаться не
развитие гемохроматоза с поражением
сердца, а участие этого гена
в развитии сердечно-сосудистой
патологии иного характера.
Таким образом,
роль генетических мутаций, несомненно,
должна обсуждаться и исследоваться
при ДКМП, однако характер их
может существенно различаться
не только в разных популяциях,
но и семьях, при этом роль
внешних воздействий, вызывающих
эти изменения, остается неизученной.
СН является важным
проявлением аритмогенной правожелудочковой
кардиомиопатии. Ее сочетание с
пальмоплантарной кератодермией
и некоторыми особенностями волос
(синдром Наксоса) связано с
изменениями в хромосоме 17q21, в
которой кодируется ген плакоглобина,
в котором имеется особая делеция
[29]. Не исключается генетическая
гетерогенность этого заболевания
с мутациями генов в хромосомах
14q23−q24, 14q12−q22, 1q42−q43 [30].
Генетический полиморфизм
и фармакогенетика СН
Фармакогенетика ставит
своей целью изучение генетических
аспектов оценки эффективности
и безопасности лекарств. Реакция
больного на лекарство может
зависеть от генетических особенностей
(аллелей генов), определяющих следующие
факторы:
- всасывание препарата,
- его распределение,
- его метаболизм,
- выделение его
из организма,
- его концентрацию
в органе-мишени,
- количество и особенности
рецепторов в тканях.
Успехи генетики
позволяют профилировать значимость
этих вариабельных факторов. При
этом, возможно, удастся заранее
выделить пациентов, которые будут
хорошо или плохо реагировать
на соответствующее лекарство.
Известны также примеры, в которых
реакция на лекарственное лечение
была связана с вариантом гена,
определяющим основной фармакологический
эффект. Так, эффект правастатина
у больных коронарным атеросклерозом
оказался связан с полиморфизмом
гена белка, определяющего эстерификацию
холестерина. У носителей двух
аллелей В1 отмечался наиболее
выраженный благоприятный эффект
правастатина.
Реализация на практике
результатов геномных проектов
делает доступной более широкую
оценку генетического полиморфизма
у отдельных больных. Полиморфизм
одного нуклеотида (single nucleotide polymorphism
— SNP — произносится как СНИП)
достаточно часто встречается
в геноме (один СНИП встречается
на каждые 1000 пар оснований. Полиморфизм
тысяч генов уже идентифицирован.
Карта таких генов может быть
использована для обнаружения
аллелей, важных для развития
различных заболеваний и реакции
пациентов на определенное лечение.
В настоящее время достижения
в клинической генетике связывают
с выделением аллелей (вариантов)
различных генов, оценкой их
частоты и обнаружением связей
определенных аллелей с фенотипическими
проявлениями с попыткой выявления
прогностических признаков. Получены
данные о полиморфизме генов
ряда факторов, играющих роль
в патогенезе СН. Прежде всего
это полиморфизм генов факторов
ренин-ангиотензиновой системы,
в частности полиморфизм гена
АПФ (I/D).
Лица с DD генотипом
АПФ имеют повышенный риск
развития инфаркта миокарда и
ишемической кардиомиопатии, а возможно,
и ДКМП. При том же генотипе
тенденция к снижению клубочковой
фильтрации при гипертонии была
выше, чем при других генотипах.
Убедительных данных о влиянии
генетического полиморфизма АПФ
на выживаемость больных СН
и эффект ингибиторов АПФ у
них не получено [31, 32]. Полиморфизм
гена ангиотензиногена II тип 1 (СС
генотип) в сочетании с DD генотипом
АПФ оказали неблагоприятное
влияние на выживаемость больных
СН в течение 7 лет [33].