Біохімія вітамінів

 

 

 

 

 

 

Відобразіть механізм утворення ацетил-КоА. Його біологічна роль

 

 

Ацетил-кофермент  А, ацетил-коензим А, скорочено ацетил-КоА - важливе з'єднання в обміні речовин, використовується у багатьох біохімічних реакціях. Його головна функція - доставляти атоми вуглецю з ацетилгрупою в цикл трикарбонових кислот, щоб ті були окислені з виділенням енергії. По своїй хімічній структурі ацетил-КоА - тіоефір між коферментом А(тіолом) і оцтовою кислотою.

 

Ацетил-КоА

 

 

Ацетил-КоА  утворюється під час другого  кроку кисневого клітинного дихання, декарбоксилювання пірувату, який відбувається в матриксі мітохондрії. Ацетил-КоА  потім поступає в цикл трикарбонових кислот.

Основними реакціями  другої стадії катаболізму:

1. для моноцукрів є гліколіз, кінцевим метаболітом якого є піровиноградна  кислота (піруват), що в подальшому окислюється до активної форми оцтової кислоти - ацетил-коензиму А (ацетил-КоА);
2. для жирних кислот - β-окислення, кінцевим продуктом якого є ацетил-КоА;
3. для гліцеролу - розщеплення до пірувату, який перетворюється в ацетил-КоА;
4. для амінокислот та нуклеотидів - дезамінування з виділенням аміаку та  розщепленням безазотистих молекулярних скелетів до дво- і тривуглецевих карбонових кислот та їх похідних; більшість із цих метаболітів у кінцевому підсумку також  утворюють ацетильний радикал у формі ацетил-КоА.

Таким чином, ацетил-КоА - це загальний  кінцевий продукт другої стадії  внутрішньоклітинного катаболізму  вуглеводів, ліпідів та амінокислот.

        Ферментативні стадії утворення  ацетил-КоА з пірувату:

        Стадія І  - каталізується піруватдегідрогеназою  (Е₁), коферментом якої є ТДФ. На цій стадії відбувається взаємодія пірувату з С-2 тіазольного кільця молекули тіаміну; в результаті реакції утворюється зв'язана із ферментом гідроксиетильна похідна тіаміндифосфату:

 

 

Стадія II - каталізується центральним  ферментом комплексу дигідро-ліпоїлацетилтрансферазою (Е₂), яка переносить гідроксиетильну групу від ТДФ (Е₁) на простетичну групу ферменту Е₂, що є окисленою формою ліпоєвої кислоти (ЛК); в результаті реакції утворюється ацетилтіоефір відновлених ліпоїльних груп ферменту Е₂, що містить макроергічний зв'язок:

 

 

Стадія III - дигідроліпоїлацетилтрансфераза переносить ацетильну групу від  відновленої ліпоєвої кислоти на коензим А:

 

 

Стадія IV - окислення  відновленої форми ферменту Е₂ ФАД-залежною дигідро-ліпоїлдегідрогеназою (Е₃):

 

 

Стадія V - перенесення  атомів водню від відновленої  ФАД-групи дигідроліпоїл-дегідрогенази  на НАД з утворенням НАДН:

 

 

Відновлений НАДН, що утворюється в результаті окислювального декарбоксилування  пірувату, в аеробних умовах окислюється  в мітохондріальному електронотранспортному ланцюгу з генерацією шести (2x3) молекул  АТФ.

В умовах нормального метаболізму здорового  організму основним шляхом  використання ацетил-КоА, що утворюється при Р-окисленні  жирних кислот, є цикл три карбонових кислот. В умовах переключення метаболізму  на біосинтетичні шляхи цитоплазматичний ацетил-КоА знову використовується для формування жирних кислот, тобто  утворення резервів ліпідів.

Утворення кетонових тіл відбувається в  цитозолі (початкові етапи) та мітохондріях гепатоцитів за рахунок таких  реакцій:

 

 

       1. Конденсація двох молекул ацетил-КоА з утворенням ацетоацетил-КоА. Реакція каталізується цитозольни ферментом тіолазою.

          2. Взаємодія ацетоацетил-КоА з новою молекулою ацетил-КоА з утворенням β- гідрокси-β-метилглутарил-КоА (β-ГОМК). При утворенні кетонових тіл реакція  відбувається в мітохондріях і  каталізується ферментом β-ГОМК-синтетазою.

           3. Розщеплення β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА мітохондріальним ферментом β-ГОМК-ліазою з утворенням ацетоацетату та ацетил-КоА.

        Завдяки економічності біологічного  обміну речовин, специфічні біохімічні  шляхи катаболізму окремих двадцяти  природних амінокислот конвергують з утворенням лише п'яти молекулярних продуктів - біомолекул, що вступають у цикл три карбонових кислот, повністю окислюючись до діоксиду вуглецю та води. Цими продуктами є: ацетил-КоА, а-кетоглутарат, сукциніл-КоА, фумарат, оксалоацетат.

Ацетил  КоА утворюється при катаболізмі  десяти амінокислот, серед яких: п'ять  амінокислот (аланін, цистеїн, серин, треонін, гліцин) розщеплюються до ацетил-КоА  через піруват і п'ять амінокислот (фенілаланін, тирозин, лейцин, лізин, триптофан) розщеплюються до ацетил-КоА через  ацетоацетил-КоА:

 

 

Біологічна  роль ацетил-КоА полягає у тому, що він бере участь у важливому  процесі - циклі трикарбонових кислот (цикл лимонної кислоти, цикл Кребса, ЦТК) - це циклічна послідовність ферментативних реакцій, у результаті яких ацетил-КоА (CH₃CO~S-КоА) - продукт катаболізму основних видів метаболічного палива (вуглеводів, жирів, амінокислот), окислюється до двоокису вуглецю з  утворенням атомів водню, які використовуються для 

відновлення первинних акцепторів дихального ланцюга  мітохондрій - нікотинамідних або флавінових коферментів.

Цикл  три карбонових кислот— цикл перетворення ди- і трикарбонових кислот — кінцева стадія окиснювального катаболізму, в якому відбувається повне «згоряння» до СО2 та Н2О активної форми оцтової кислоти (ацетил-КоА), яка утворюється у вигляді проміжного продукту вуглеводного, ліпідного та білкового обміну. Процес супроводжується виділенням енергії, частина якої акумулюється в макроергічних зв’язках АТФ. ЦТК є центральною ланкою обміну, в якому концентруються практично всі шляхи метаболізму. Вперше цей цикл був досліджений англійським біохіміком Г.А. Кребсом. Значний внесок у вивчення окремих реакцій ЦТК зробили С.Є. Сєвєрін, В.П. Скулачов, Ф. Ліпман та інші вчені. ЦТК відбувається в матриксі мітохондрій. Окиснення ацетил-КоА в циклі Кребса здійснюється протягом кількох стадій, які складаються з восьми послідовних реакцій. Каталізатором процесу є щавлево-оцтова кислота, яка включається та вивільняється у ЦТК. Таким чином, одна молекула оксалоацетату може багаторазово використовуватися для окиснення ацетильних залишків. Унаслідок результаті одного повного ЦТК молекула ацетил-КоА «згоряє» до кінцевих продуктів СО2 та Н2О, а молекула оксалоацетату регенерується і може включатися у новий цикл. Для безперервної роботи циклу необхідне постійне надходження в систему ацетил-КоА та окиснення відновлених форм НАДН(Н+) і ФАД·Н2. Це окиснення здійснюється у зв’язку з процесами фосфорилювання в ланцюгу дихальних ферментів, локалізованому в мембранах мітохондрій. Енергія, що виділяється, акумулюється в макроергічних зв’язках АТФ.

Цикл  трикарбонових кислот починається  із взаємодії (конденсації) двовуглецевої  молекули ацетил-КоА (С₂) з чотиривуглецевою (С₄) щавлевооцтовою кислотою (оксалоацетатом), що призводить до утворення шестивуглецевої (С₆) молекули лимонної кислоти (цитрату). В результаті подальшого багатоступеневого перетворення три- та дикарбонових кислот (інтермедіатів ЦТК) відбувається регенерація оксалоацетату (С₄) та  виділяються дві молекули двоокису вуглецю (С₂).

 

 

 

 

Схема функціонування циклу три карбонових кислот

 

 

 

Таким чином, коензим А відщеплюється від  ацетил-КоА ("активної форми оцтової  кислоти") вже в першій реакції  ЦТК; у ході функціонування подальших  реакцій циклу відбувається відщеплення  від цитрату (альтернативна назва  ЦТК - цитратний цикл) двох молекул  двоокису вуглецю та чотирьох пар  атомів водню (4 * 2Н), що дозволяє подати таке сумарне рівняння ЦТК:

 

 

Окрім енергетичної функції, ЦТК притаманні інтегративна, амфіболічна і гідрогенгенеруюча  функції: 1) інтегративна полягає в  тому, що ЦТК є своєрідним метаболічним «колектором», який об’єднує шляхи  катаболізму вуглеводів, ліпідів та білків; 2) амфіболічна виконує подвійну функцію: катаболічну, зв’язану з розпадом ацетату, й анаболічну, оскільки субстрати ЦТК використовують і для синтезу інших речовин. Так, щавлево-оцтова кислота (оксалоацетат) необхідна для синтезу аспарагінової кислоти та глюкози, α-кетоглутарова (2‑оксоглутарат) — глутамінової кислоти, бурштинова (сукцинат) — для синтезу гему; 3) гідрогенгенеруюча — коли ЦТК є основним генератором гідрогену для дихального ланцюга, причому процесами, які «живлять» цикл залишками оцтової кислоти та іншими проміжними продуктами поряд з обміном вуглеводів також обмін ліпідів та амінокислот.