Андрогены

 

В отсутствие тестостерона формируются  наружные женские половые органы; в менее тяжелых случаях происходит неполная вирилизация и развиваются наружные половые органы

промежуточного типа, их строение зависит от уровня тестостерона. Нарушается и дифференцировка вольфовых протоков в семявыносящие протоки и семенные пузырьки, в то же время секретируемый яичками фактор регрессии мюллеровых протоков не позволяет им развиваться в женские половые органы. Подобные изменения происходят и при нормальной секреции тестостерона, если его активность снижена вследствие дефекта андрогеновых рецепторов или недостаточности 5а-редуктазы. Встречаются разные дефекты андрогеновых рецепторов. В наиболее тяжелых случаях рецептор полностью неактивен, и наблюдается тестикулярная феминизация с развитием наружных женских половых органов. В среднетяжелых случаях происходит их неполная вирилизация; в легких случаях нарушается лишь сперматогенез у взрослых (McPhaul and Griffin, 1999). Недостаточность 5а-редуктазы сопровождается неполной вирилизацией наружных половых органов при нормальном развитии внутренних, так как последнее зависит от самого тестостерона (Wilson et al., 1993).

 

Дефицит тестостерона в III триместре  беременности из-за болезней яичек  или дефицита ЛГ у плода ведет  к двум нарушениям. Во-первых, не происходит нормального роста полового члена  и возникает микропения. Она часто наблюдается у мальчиков с дефицитом Л Г, вызванным нарушением синтеза гонадолиберина. Во-вторых, яички не опускаются в мошонку, то есть возникает крипторхизм; это состояние также нередко наблюдается при дефиците Л Г.

 

Пубертатный период. Если у  мальчика во внутриутробном периоде  тестостерон синтезируется нормально, а его дефицит возникает до наступления пубертатного периода, то наблюдается задержка полового развития. В зависимости от степени дефицита в той или иной мере замедляются  описанные выше изменения наружных половых органов, оволосения, мышечной массы, голоса и поведения. Кроме того, при нормальной секреции СТГ на фоне недостатка тестостерона в пубертатном возрасте запаздывает закрытие эпифизарных зон роста, что ведет к избыточному удлинению трубчатых костей и непропорциональному росту рук и ног относительно туловища, из-за чего телосложение становится евнухоидным. Наконец, разрастается железистая ткань молочных желез и возникает гинекомастия.

 

Зрелый возраст. Если дефицит  тестостерона возникает после завершения полового развития, происходит обратное развитие вторичных половых признаков, причем выраженность этого процесса зависит от степени и длительности дефицита. В тяжелых случаях уже  через 1—2 нед наблюдается снижение полового влечения и работоспособности, другие симптомы развиваются медленнее. Снижение мышечной массы и силы в среднем происходит уже через несколько месяцев, но для появления заметных изменений у отдельных больных требуются годы.

 

В течение нескольких месяцев  происходит существенное снижение гематокрита  и концентрации гемоглобина. Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия способна обнаружить снижение плотности костной ткани уже через 2 года, хотя риск переломов повышается лишь через много лет. Уменьшение оволосения по мужскому типу также происходит постепенно, в течение многих лет. Дефицит андрогенов у женщин уменьшает лобковое и /1 подмышечное оволосение, но это становится заметным лишь через нескольких лет. У женщин андрогены, возможно, выполняют и другие важные функции, утрачиваемые в их отсутствие (особенно при сочетанном дефиците яичниковых и надпочечниковых андрогенов на фоне апитуитаризма). Сейчас разрабатываются препараты тестостерона, которые могут поддерживать физиологическую концентрацию этого гормона у женщин. Применение этих препаратов позволит узнать, насколько заместительная терапия тестостероном при дефиците андрогенов у женщин способна повысить половое влечение, массу и силу мышц, плотность костной ткани и работоспособность.

 

Препараты андрогеновправить

 

При приеме внутрь тестостерон  неэффективен: он хорошо всасывается, но быстро инактивируется в печени. Поэтому при гипогонадизме для поддержания нормальной сывороточной концентрации тестостерона препарат пришлось бы

принимать слишком часто  и в слишком высоких дозах. Соответственно, большинство препаратов андрогенов имеют структуру, препятствующую их быстрому разрушению в печени. Кроме  того, ведется поиск препаратов, обладающих более избирательным действием.

 

Эфиры тестостеронаправить

Этерификация 17β-гидроксильной  группы тестостерона еще больше увеличивает  его липофильность. Для лечения гипогонадизма тестостерона энантат или ципионат (рис. 59.6)

 

Рисунок 59.6. Препараты андрогенов

, растворенный в масле, вводят в/м каждые 2—4 нед. В организме эфир гидролизуется; в первые дни после инъекции сывороточная концентрация тестостерона превышает норму, но перед очередной инъекцией опускается до ее нижней границы (Snyder and Lawrence, 1980) (рис. 59.7)

 

Рисунок 59.7. Динамика сывороточной концентрации трех препаратов тестостерона при длительном лечении гипогонадизма.

. Попытки сделать инъекции  более редкими за счет увеличения  дозы ведут к большим колебаниям  концентрации и снижению эффективности.  Тестостерона ундеканоат (рис. 59.6), растворенный в масле, при приеме внутрь всасывается в лимфу, минуя портальный кровоток. Препарат применяют также в/м; при этом постоянная сывороточная концентрация тестостерона поддерживается в течение месяца (Zhang et al., 1998). В США тестостерона ундеканоат не применяют. 17-алкиландрогены. В 1950-х гг. было установлено, что добавление 17-алкильной группы (рис. 59.6) повышает устойчивость тестостерона к разрушению в печени и такие соединения обладают андрогенной активностью при приеме внутрь. Однако их активность ниже, чем у тестостерона, и в то же время они обладают не свойственной тестостерону гепатотоксичностью (Petera et al., 1962; Саbasso, 1994).

Препараты андрогенов для  накожного примененияправить

Другая возможность избежать инактивации вводимого тестостерона — это использование пластыря, из которого неизмененный гормон медленно всасывается через кожу. Ежедневное наклеивание пластыря позволяет уменьшить колебания концентрации тестостерона по сравнению с в/м введением его эфиров. Первые такие пластыри наклеивались на кожу мошонки (Findlay et al., 1989). Здесь кожа настолько тонкая, что тестостерон всасывается в достаточном количестве и без добавления веществ, облегчающих всасывание. Затем были разработаны пластыри, содержащие такие вещества, благодаря чему эти пластыри можно было наклеивать на другие участки кожи (Yu et al., 1997; Dobs et al., 1999). Недавно создан препарат тестостерона в виде водно-спиртового геля (Wang et al., 2000). Все эти препараты наносят 1 раз в сутки, что обеспечивает нормальную концентрацию тестостерона у большинства больных гипогонадизмом (рис. 59.7).

 

Поиск избирательных андрогеновправить

 

Алкиландрогеныправить

Полвека назад велись работы по синтезу аналогов тестостерона с  преобладанием анаболической активности над андрогенной. Казалось, ряд веществ обладал такими свойствами, поскольку у крыс они оказывали большее влияние на мышцу, поднимающую задний проход, чем на передний отдел предстательной железы (Hershberger and Meyer, 1953). Эти вещества назвали анаболическими стероидами, большинство из них было 17-алкиландрогенами. Однако ни один из них не показал желаемой избирательности у людей. Тем не менее анаболические стероиды широко применяются спортсменами в качестве допинга (см. ниже). Особенность другого алкиландрогена, 7а-метил-19-нортестостерона, — устойчивость к действию 5а-редуктазы (Kumar et al., 1992). Избирательные модуляторы андрогеновых рецепторов. Создание избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов (тамоксифена, ралоксифена), активирующих эстрогеновые рецепторы в одних тканях и блокирующих в других, стимулировало разработку аналогичных модуляторов андрогеновых рецепторов

 

(Negro-Vilar, 1999). Впрочем, избирательность ралоксифена, по-видимому, связана с большим сродством к одной изоформе эстрогеновых рецепторов, преобладающей в костях и в миокарде, и меньшим сродством к другой форме, характерной для молочной железы и эндометрия. Поскольку

обнаружена лишь одна форма  андрогеновых рецепторов, избирательное действие на них должно быть основано на тканевой специфичности коактиваторов и корепрессоров — белков, регулирующих влияние внутриклеточных рецепторов на транскрипцию генов-мишеней (Moilanen et al., 1999). Получена группа хинолинов с избирательной андрогенной активностью (Zhi et al., 1999).

 

См. также: SARMs (селективные модуляторы андрогенных рецепторов)

 

Применение андрогеновправить

 

Очевидное показание к  назначению андрогенов — дефицит  тестостерона (гипогонадизм) у мужчин. Андрогены применяют и в других случаях; вероятно, в будущем появятся новые показания к их назначению.

 

Гипогонадизм у мужчин. При дефиците тестостерона назначают любой из описанных выше препаратов тестостерона для накожного применения или эфиры тестостерона. У подростков и пожилых необходимо особенно тщательно следить за эффективностью и безопасностью лечения.

 

Оценка эффективностиправить

Цель лечения — поддержание  сывороточной концентрации тестостерона как можно ближе к нормальной, поэтому измерение этой концентрации служит основным методом оценки эффективности  лечения. Время измерения зависит  от препарата: если используются препараты  тестостерона для накожного применения, концентрацию можно определять в  любой день и в любое время. При этом следует учитывать, что концентрация достигает максимума через 2—4 ч после наклеивания пластыря для кожи мошонки (Findlay et al., 1987) или пластыря Тестодерм для экстрагенитальных участков кожи (Yu etal., 1997) и через 6—9 ч при использовании пластыря Андродерм для экстрагенитальных участков кожи (Dobs et al., 1999), а минимальная концентрация перед наклеиванием следующего пластыря составляет 60—70% максимальной (Findlay et al., 1987). При использовании геля сывороточная концентрация тестостерона в течение суток меняется мало, но стационарная концентрация препарата иногда устанавливается лишь через месяц после начала лечения. При использовании тестостерона энантата или ципионата, вводимых каждые 2 нед, концентрацию тестостерона измеряют в середине этого интервала. Измеренная концентрация тестостерона не должна отличаться от нормальной, в противном случае режим введения меняют. Если дефицит тестостерона вызван поражением яичек (в этом случае повышена концентрация ЛГ), об эффективности лечения свидетельствует нормализация концентрации ЛГ в течение 2 мес после начала заместительной терапии (Snyder and Lawrence, 1980; Findlay etal., 1989).

 

Нормализация сывороточной концентрации тестостерона у мужчин с гипогонадизмом ведет к завершению развития вторичных половых признаков и их поддержанию. В течение нескольких недель у таких мужчин должны повыситься половое влечение и работоспособность (Davidson et al., 1979). Через несколько месяцев возрастают мышечная масса и сила и уменьшается масса жировой ткани (Katznelson et al., 1996). Плотность костной ткани достигает максимума в течение 2 лет (Snyder et al., 2000).

 

Побочные эффекты тестостеронаправить

Препараты тестостерона для  накожного применения и эфиры  тестостерона не обладают каким-либо действием, отличным от действия эндогенного тестостерона (если не превышена терапевтическая  доза). Однако при проведении заместительной терапии могут возникать нежелательные  эффекты. Некоторые из них появляются вскоре после начала лечения, другие — обычно лишь через несколько  лет. Повышение концентрации тестостерона от уровня препубертатного или середины пубертатного периода до уровня, характерного для взрослого мужчины, может вести к таким явлениям, свойственным пубертатному периоду, как акне, гинекомастия и агрессивное половое поведение. Физиологические количества тестостерона не влияют на липидный профиль крови. Заместительная терапия иногда оказывает нежелательное действие при сопутствующих заболеваниях. Так, стимуляция эритропоэза приводит к нормализации гематокрита у здорового в остальном мужчины, однако при склонности к эритроцитозу (например, на фоне ХОЗЛ) гематокрит может превысить норму.

Подобным же образом небольшая  задержка натрия и воды не отразится  на здоровом человеке, но усугубит сердечную  недостаточность. При передозировке  тестостерона эритроцитоз и, изредка, задержка воды с отеками развиваются  и в отсутствие предрасположенности  к этим состояниям. Когда нормальная концентрация тестостерона поддерживается долгие годы (за счет его эндогенной секреции или заместительной терапии), в возрасте старше 40 лет повышается риск таких гормонально-зависимых  состояний, как аденома и рак  предстательной железы.

 

Производные тестостерона 17-алкиландрогены обладают побочным действием на печень, иногда вызывая холестаз и, изредка, пелиоз печени (образование лакун, наполненных кровью). Описаны отдельные случаи печеночноклеточного рака, но этиологическая роль этих препаратов сомнительна. Кроме того, 17-алкиландрогены, особенно в больших дозах, снижают уровень ЛПВП.

 

Гипогонадизм в пубертатном периоде. Если гипогонадизм наблюдается у мальчиков, то в пубертатном периоде им назначают препараты тестостерона, исходя из изложенных выше принципов. Важно помнить, что тестостерон ускоряет закрытие эпифизарных зон роста, поэтому сначала он вызывает бурный рост, но затем рост окончательно прекращается. Соответственно, надо учитывать рост мальчика и уровень СТГ у него. При низком росте и дефиците СТГ сначала назначают соматропин, а уже потом лечат гипогонадизм.

 

Старение у мужчин. По предварительным  данным, заместительная терапия тестостероном  у мужчин с возрастным снижением  концентрации этого гормона повышает плотность костной ткани и  безжировую массу тела и снижает массу жировой ткани (Snyderet ah, 1999а, b). Однако не ясно, не вызывает ли такое лечение рост аденомы предстательной железы, и не увеличивается ли риск проявляющегося клинически рака предстательной железы. Гипогонадизм у женщин. Пока не доказано, что назначение тестостерона женщинам с пониженной сывороточной концентрацией тестостерона способствует росту полового влечения, работоспособности, мышечной массы и силы, а также плотности костной ткани.

 

Допинг. Для достижения лучших результатов некоторые спортсмены прибегают к допингу, в том  числе используют андрогены. Обычно эти препараты принимают тайком, поэтому их действие изучено хуже, чем действие препаратов, назначаемых  при лечении гипогонадизма. Препараты. Спортсмены использовали в качестве допинга почти все андрогены, применяемые в медицине и ветеринарии. Эго началось более 20 лет назад, и исходно предпочтение отдавали анаболическим стероидам — 17-алкиландрогенам и другим веществам, якобы обладавшим преимущественно анаболическим действием по сравнению с тестостероном. Поскольку такие соединения могут быть легко выявлены контролирующими организаниями, большее распространение получили ХГ и эфиры тестостерона, повышающие сывороточную концентрацию тестостерона. В последние годы увеличилось использование предшественников тестостерона (андростендиона и дегидроэпиандростерона), не входящих в списки запрещенных препаратов. Эффективность. Большинство испытаний, посвященных влиянию тестостерона на мышечную силу, были неконтролируемыми. В одном двойном слепом испытании 43 человека (все мужчины) были разделены на 4 группы: в первых двух группах испытуемые выполняли силовые упражнения на фоне введения тестостерона энантата в дозе 600 мг 1 раз в неделю (более чем в 6 раз выше, чем при заместительной терапии) или плацебо, в третьей и четвертой группах испытуемые получали те же препараты в отсутствие упражнений. Тестостерон увеличивал безжировую массу тела и мышечную силу, а упражнения давали дополнительный эффект (Bhasin et al., 1997).