Андрогены

Схема гормонального взаимодействия организма

Андрогены (греч. ανδρεία (мужество, храбрость) + греч. γένος (род, колено))— общее собирательное название группы стероидных гормонов, производимых половыми железами (яичками у мужчин и яичниками у женщин) и корой надпочечников и обладающих свойством в определённых концентрациях вызывать андрогенез, вирилизацию организма — развитие мужских вторичных половых признаков — у обоих полов.

 

У женщин андрогены в характерных  для мужчин концентрациях вызывают увеличение размеров клитора и половых  губ и сближение половых губ (что делает их более похожими на мошонку), частичную атрофию молочных желез, матки и яичников, прекращение  менструаций и овуляций, бесплодие.

 

Естественные андрогеныправить

 

Тестостерон - неактивная форма

Дигидротестостерон

Дегидроэпиандростерон (Dehydroepiandrosterone, DHEA)

Androstenedione (Andro)

Androstenediol

Androsterone

Андрогены в бодибилдингеправить

 

В бодибилдинге широко применяются  анаболические стероиды, однако следует  отдавать предпочтение тем препаратам, которые обладают наименьшей андрогенной активностью, они способствуют увеличению мышечной массы, при этом меньше вызывают такие побочные эффекты как: акне, раздражительность, облысение, себорея, гипертрофия простаты, маскулинизация, и самое главное, стероиды с низкой активностью в меньшей степени вызывают атрофию яичек и после цикла естественный уровень тестостерона восстанавливается лучше и полнее. Это связано с тем, что стероиды с высокой андрогенной активностью связываются в большей степени с андрогенными рецепторами, которые располагаются в гипофизе и гипоталамусе, в результате чего снижается уровень гонадотропина.

 

Хотя в последнее время  данные об андрогенной активности подвергаются инсинуациям со стороны дилетантов, которые распространяют ложные сведения о том, что анаболическая и андрогенная активность это понятия не применимые к стероидным гормонам.

 

Клиническая фармакологияправить

 

Источник:

Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.

Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

 

Биосинтез андрогеновправить

Тестостерон — основной андроген у мужчин и, по-видимому, у женщин. У мужчин большая его часть  синтезируется в клетках Лейдига (рис. 59.1). У женщин тестостерон синтезируется тем же путем, но в желтом теле и коре надпочечников. Предшественники тестостерона андростендион и дегидроэпиандростерон обладают слабой андрогенной активностью.

 

Секреция и перенос  кровьюправить

Практически в любом возрасте у мужчин образуется больше тестостерона, чем у женщин, и это объясняет  почти все различия между полами. В I триместре беременности яички  плода начинают выделять тестостерон (вероятно, под влиянием секретируемого плацентой ХГ), который играет основную роль в формировании мужских половых  органов. К началу II триместра его  сывороточная концентрация становится почти такой же, как в середине пубертатного периода — около 250 нг% (рис. 59.2) (Dawood and Saxena, 1977; Forest, 1975). К концу II триместра она падает, но к родам опять достигает примерно 250 нг% (Forest and Cathiard, 1975; Forest, 1975; Dawood and Saxena, 1977), возможно, за счет стимуляции клеток Лейдига Л Г, образующимся в гипофизе плода. В первые дни жизни концентрация тестостерона вновь снижается, затем к 2—3 мес поднимается до 250 нг% и далее падает ниже 50 нг%, оставаясь на таком уровне до начала пубертатного периода (Forest, 1975), С 12—17 лет концентрация тестостерона у мальчиков возрастает значительно сильнее, чем у девочек, к концу подросткового возраста достигая 500—700 и 30—50 нг% соответственно. У мужчин высокая концентрация тестостерона обеспечивает половое созревание и дальнейшее развитие вторичных половых признаков. С возрастом она постепенно уменьшается, внося, возможно, свой вкладв различные проявления старения.

 

ЛГ, секретируемый гонадотропными клетками гипофиза (гл. 56), — основной стимулятор секреции тестостерона. Возможно, действие Л Г усиливается в  присутствии ФСГ —

14:34:30 

второго гормона этих клеток. В свою очередь, секрецию ЛГ стимулирует  гонадолиберин, образующийся в гипоталамусе, а тормозит тестостерон, который напрямую действует на гонадотропные клетки. Секреция ЛГ происходит импульсно, интервал между пиками секреции составляет около 2 ч, а амплитуда пиков выше в утренние часы. Такой характер секреции ЛГ, по-видимому, определяется импульсной секрецией гонадолиберина в гипоталамусе. При гипоталамическом гипогонадизме импульсное введение гонадолиберина нормализует секрецию Л Г и тестостерона, тогда как длительная инфузия гонадолиберина не помогает (Crowley et al., 1985).

 

Рисунок 59.1. Синтез тестостерона в клетках Лейдига

 

Рисунок 59.2. Возрастная динамика сывороточной концентрации тестостерона у мужчин.

Секреция тестостерона также  происходит импульсно и в основном днем. Его концентрация максимальна  в 8:00 и минимальна в 20:00. С возрастом  утренняя концентрация тестостерона снижается (Bremner et al., 1983).

 

У женщин Л Г вызывает выработку  тестостерона в желтом теле, образующемся на месте фолликула после овуляции. Однако в норме основными ингибиторами секреции ЛГ у женщин служат эстрадиол и прогестерон, а не тестостерон. В крови около 2% тестостерона находится в свободной форме, 40% прочно удерживается глобулином, связывающим половые гормоны, а остальной тестостерон непрочно связан с альбумином.

 

Метаболизмправить

Тестостерон оказывает разнообразное  действие на многие ткани. Одна из причин такого разнообразия — превращение  тестостерона в два других стероидных гормона, дигидротестостерон и эстрадиол (рис. 59.3). Одни эффекты тестостерон вызывает сам, другие оказывает дигидротестостерон, третьи — эстрадиол.

 

Необратимое восстановление тестостерона в дигидротестостерон катализируется 5а-редуктазой. Оба гормона активируют одни и те же андрогеновые рецепторы, но дигидротестостерон имеет большее сродство к рецепторам (Wilbert et al., 1983) и сильнее влияет на экспрессию генов (Deslypere et al., 1992). Превращаясь в дигидротестостерон в тканях, содержащих 5а-редукгазу, тестостерон может оказывать на них дополнительное воздействие. Описаны два типа 5а-редуктазы: тип 1 (главным образом в печени и экстрагенитальных участках кожи) и тип 11 (в мочевых путях и половых органах у мужчин, а также в коже наружных половых органов у мужчин и женщин). Действие дигидротестостерона на эти ткани описано ниже.

 

Рисунок 59.3. Активные и неактивные метаболиты тестостерона.

Ароматаза, содержащаяся во многих тканях, особенно в печени и жировой клетчатке, необратимо превращает тестостерон в эстрадиол. У мужчин этим путем образуется 75% эстрадиола; остальное вырабатывается непосредственно в яичках, возможно, клетками Лейдига (MacDonald et al., 1979). Действие тестостерона, связанное, как предполагается, с превращением в эстрадиол, описано ниже.

 

Тестостерон инактивируется в печени с образованием андростерона и этиохоланолона (рис. 59.3). Дигидротестостерон превращается в андростерон, андростандион и андростандиол.

 

Физиологические эффекты  и механизмы действияправить

 

Эффекты тестостерона зависят  от того, на какие рецепторы он действует, а также от ткани и от возраста человека. Тестостерон оказывает  как андрогенное действие, связываясь с андрогеновыми рецепторами напрямую или после превращения в дигидротестостерон, так и эстрогенное, путем превращения в эстрадиол и активации эстрогеновых рецепторов (рис. 59.4).

 

Действие на андрогеновые рецепторы. Тестостерон и дигидротестостерон стимулируют одни и те же андрогеновые рецепторы (рис. 59.5), которые относятся к группе внутриклеточных рецепторов, включающей также рецепторы стероидных гормонов, тиреоидных гормонов, кальцитриола, ретиноидов и ряд рецепторов с неизвестными лигандами. Тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с рецепторным доменом рецептора, что позволяет гормон-рецепторному комплексу посредством ДНК-связывающего домена связываться с определенными генами. Гормон-рецепторный комплекс действует как фактор транскрипции, усиливая

экспрессию этих генов (Brinkmann and Trapman, 2000).

 

Лишь в последние годы появились данные о причинах разнообразия эффектов андрогенов в различных  тканях. Одна из них — более высокое  сродство дигидротестостерона к андрогеновым рецепторам по сравнению с тестостероном (Deslypere et al., 1992; Wilbert et al., 1983). Недавно был описан и другой механизм, связанный с факторами транскрипции (коактиваторами и корепрессорами), специфичными для различных тканей.

 

Рисунок 59.4. Действие тестостерона (прямое и опосредованное превращением в дигидротестостерон и эстрадиол).

Значение андрогенового рецептора четко выявляют последствия мутаций кодирующего его гена. Как и следовало ожидать, мутации, меняющие первичную структуру белка (достаточно замены одной аминокислоты в ДНК-связывающем или рецепторном доменах), вызывают резистентность к тестостерону уже во внутриутробном периоде (McPhaul and Griffin, 1999). Это ведет к нарушению половой дифференцировки и задержке полового развития.

 

Мутация другого типа вызывает Х-сцепленную бульбоспинальную амиотрофию (синдром Кеннеди). У таких больных увеличено число повторов ЦАГ, кодирующих глутамин, из-за чего удлинен полиглутаминовый участок на N-конце рецептора (Laspada et al., 1991). Это лишь немного снижает чувствительность рецептора к андрогенам, но приводит к прогрессирующей атрофии мотонейронов (механизм последней не известен).

 

Наконец, мутации объясняют  развитие устойчивости к антиандрогенной терапии при метастазирующем раке предстательной железы. Вначале опухоль бывает гормонально-зависимой, по крайней мере отчасти, на чем и основана антиандрогенная терапия. Часто вначале опухоль поддается лечению и размеры ее уменьшаются, но затем вырабатывается устойчивость. У таких бальных описаны различные мутации гена андрогенового рецептора, из-за чего рецептор может активироваться другими лигандами или вообще в отсутствие лиганда (Visakorpi et al., 1995).

 

Действие на эстрогеновые рецепторыправить

Превращение в эстрадиол под действием ароматазы объясняет влияние тестостерона на кости, а возможно, и на некоторые другие ткани. В тех редких случаях, когда в организме мужчины отсутствуют ароматаза (Carani etal., 1997; Morishmaetal., 1995) или эстрогеновые рецепторы (Smith et al., 1994), эпифизарные зоны роста не закрываются и трубчатые кости растут неограниченно долго; кроме того, развивается остеопороз. Эстрадиол устраняет все эти нарушения при недостаточности ароматазы (Bilezikian et al., 1998), но не при дефекте эстрогеновых рецепторов. Есть данные, что превращение тестостерона в эстрадиол определяет половое поведение самцов крыс, но аналогичный эффект у людей не выявлен.

 

Андрогены в разные периоды  жизниправить

Внутриутробный период. Примерно на 8-й неделе беременности под влиянием ХГ яички плода начинают выделять тестостерон. Местное повышение  концентрации тестостерона вызывает дифференцировку  вольфовых протоков во внутренние мужские половые органы: придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки. В закладках наружных половых органов тестостерон превращается в дигидротестостерон, под действием которого развиваются половой член и мошонка, а также предстательная железа (George and Wilson, 1992). Усиление секреции тестостерона к концу внутриутробного развития вызывает рост полового члена.

 

Рисунок 59.5. Структура андрогенового рецептора.

Новорожденные. Значение повышенной секреции тестостерона в первые месяцы жизни не известно.

 

Пубертатный период. У мужчин этот период начинается примерно в 12 лет  с повышения секреции гонадолиберина в гипоталамусе. Это усиливает выработку гонадотропными клетками ФСГ и ЛГ, которые способствуют росту яичек. Увеличение яичек служит первым признаком полового созревания. Усиленный синтез тестостерона наряду с действием ФСГ на клетки Сертоли стимулирует развитие извитых семенных канальцев в которых и образуются сперматозоиды. Повышение концентрации тестостерона в крови одновременно воздействует на многие ткани, но изменения в большинстве из

них происходят постепенно, в течение нескольких лет. Увеличиваются  длина и толщина полового члена, появляются складки мошонки, предстательная железа начинает выделять секрет, входящий в состав спермы. Возрастает выработка  кожного сала, кожа становится более  грубой и жирной, что способствует развитию угрей. Появляются волосы в  подмышечных впадинах, на лобке, затем  на голенях и наконец на других частях тела и на лице. Развитие оволосения может занять около 10 лет, его завершение говорит об окончании пубертатного периода. Повышаются масса и сила мышц, особенно мышц плечевого пояса, истончается подкожная клетчатка. Быстрее удлиняются трубчатые кости, что веди к общему ускорению роста, однако эпифизарные зоны роста постепенно закрываются, из-за чего рост замедляется и в итоге прекращается. Одновременно утолщаются кости. В результате повышения массы мышц и костной ткани заметно увеличивается вес. Усиливается эритропоэз, и концентрация гемоглобина у мужчин становится выше, чем у мальчиков и женшин. Утолщаются хрящи гортани и понижается голос. Развивается половое влечение.

 

Повышение концентрации тестостерона в пубертатном периоде отражается и на нервной деятельности: мужчины  обычно лучше ориентируются в  пространстве, и их поведение в  ряде отношений отличается от поведения  женщин, в частности мужчины более  агрессивны.

 

Зрелый возраст. В молодом  и среднем возрасте как сывороточная концентрация тестостерона, так и характерные черты взрослого мужчины почти не меняются. Однако постепенно развивается андрогенетическая алопеция, начинающаяся с появления залысин и выпадения волос на темени.

 

Намного большее медицинское  значение имеют изменения в предстательной железе. Во-первых, у всех мужчин в  той или иной степени развивается  аденома предстательной железы. Иногда это приводит к сдавлению мочеиспускательного канала и нарушению оттока мочи. Появление аденомы связано с превращением тестостерона в ди гидротестостерон в клетках предстательной железы под действием 5а-редуктазы типа II (Wilson, 1980). Один из современных подходов к лечению аденомы предстательной железы основан на ингибировании этого фермента (McConnell et al.. 1998), как описано ниже.

 

Во-вторых, может развиться  рак предстательной железы. Хотя прямых доказательств этиологической роли тестостерона нет, опухоль является гормонально-зависимой, по крайней  мере частично и в течение какого-то времени. В связи с этим при мета-стазируюшем раке предстательной железы стремятся снизить концентрацию тестостерона (Huggins and Hodges, 1941; Iversen et al., 1990).

 

Пожилой возраст. С возрастом  сывороточная концентрация тестостерона постепенно падает (рис. 59.2), в то же время растет концентрация глобулина, связывающего половые гормоны. К 80 годам  общая концентрация тестостерона составляет около 85%, а концентрация свободного тестостерона — лишь около 40% соответствующих  концентраций в 20 лет (Purifoy et al., 1981; Deslypereand Vermeulen, 1984). С падением концентрации тестостерона могут быть связаны такие возрастные изменения, как уменьшение работоспособности, полового влечения, мышечной массы (Forbes, 1976) и силы (Murray et al., 1980), а также плотности костной ткани (Riggs etal., 1982). На эту зависимость указывают похожие изменения при гипогонадизме у молодых мужчин (см. ниже).

 

Дефицит андрогеновправить

 

Последствия дефицита андрогенов зависят от степени дефицита и  возраста, в котором он возник. Внутриутробный период. В I триместре беременности дефицит тестостерона у плода  ведет к неполной половой дифференцировке. Причиной дефицита тестостерона могут  быть только изменения в яичках (например, недостаточность 17а-гидроксилазы): недостаток ЛГ при болезнях гипофиза или гипоталамуса на этой стадии развития не приводит к  дефициту тестостерона, так как вначале  секрецию тестостерона клетками Лейдига регулирует ХГ.