Доказательная медицина

Доказательная медицина (ДМ) сформировалась как таковая в конце 1980-х и быстро привлекла внимание всех профессионалов, работающих в медицине и рядом с ней, а также потребителей медицинской помощи. По наиболее простому и правильному определению ДМ есть разновидность медицинской практики, отличающаяся сознательным и последовательным применением в ведении больного только тех вмешательств, эффективность которых доказана в доброкачественных исследованиях. Между тем идея правильной оценки эффективности лекарственной терапии путем сравнения результатов применения лекарств у сходных больных имеет, по крайней мере, вековую историю. Почти в чистом виде содержание практики ДМ в 1960-е годы сформулировал Генрик Вульф под названием «рациональная медицинская практика». Действительно, применение средств, проверенных в хорошем научном эксперименте – с точки зрения образованного врача или потребителя, – не более чем рациональное поведение. Производители лекарственных средств (ЛС), материалов и приборов осваивают любую нишу, любую новую сторону медицинской практики или ее законодательного регулирования для увеличения продаж своих препаратов. Идеи ДМ были освоены в основном в двух направлениях: в усилении влияния на процесс создания доказательств (прежде всего – на клинические испытания) и во влиянии на процесс освоения доказательств врачами. В этой статье мы рассмотрим основные способы, используемые на втором направлении, относительно безобидном.

Это доказано! 
Самым примитивным приемом использования идеи ДМ стало помещение на рекламных буклетах и журнальных вкладках крупным шрифтом слоганов: «Это доказано!», «Доказательная медицина», «Надежные доказательства» и подобных. Для тех, кто не слышал ничего, кроме фразы «Доказательная медицина», этот прием, может быть, и сработал, но в целом, видимо, продажам помог незначительно. Действительно, большая часть людей, принимающих решения о закупках, если и смотрят в сторону доказательств, то именно по существу, а не по наличию лозунга. Но среди покупателей частных есть немало, готовых поверить в то, что опытом доказано – яйца защищаются зубной пастой, или в то, что исследования подтвердили увеличение пушистости на 150%. Кстати, мой опыт говорит, что значительная часть населения, даже из числа имеющих полное среднее образование, не может объяснить, что означает «увеличение на 150%». Но это не мешает людям быть впечатленными этим показателем. 
В действительности таких слоганов, связанных с ДМ, несколько. Помимо собственно утверждения, что сказанное доказано, самые популярные – GCP, GPP. Применяются также иные иноязычные заклинания, например «таргетный препарат». Яркий пример – китайский производитель эмульсии растительного происхождения для внутривенного введения под названием «Канглайт». На его сайте в интернете и на страницах с анонимными обзорно-рекламными статьями воспроизведены «фотографии» блистающих нержавейкой гигантских просторных цехов и восхитительных, столь же фотошопных зданий в окружении фонтанов. Читатель должен поверить, что чудесный противораковый препарат, приехавший из Китая и зарегистрированный в России после испытаний в онкоцентре на двух десятках больных, сделан в соответствии с требованиями хорошей производственной практики. Сомнений в экономической эффективности стратегии нет: среди многих тысяч людей, умирающих от рака ежегодно, найдется достаточно согласных платить деньги за «китайское чудо». Тем более проверенное учеными национального ракового центра. Моральный ущерб, однако, велик. Ведущие онкологи страны участвовали в рекламной кампании канглайта, хотя для них не было секретом, что препарат не прошел и испытаний первой фазы в США, а те испытания, что предъявлены производителем или проведены в России, язык не повернется называть доброкачественными. Ли Дапенга, которого называют автором канглайта, приняли почетным членом в РАМН и опубликовали его обзор китайских исследований (которых никто, по-видимому, в оригинале не видел) на страницах «Вестника РАМН».

Доказательная реклама 
Требования к содержанию рекламных публикаций начали изменяться еще в 80-е годы с учетом движения ДМ и уважения к праву врачей на информацию, а также осознания важности полноценной информации для правильного прописывания ЛС. Не последнюю роль сыграли и судебные иски потребителей к производителям ЛС в связи с неправильной информацией. Такие требования к рекламе были созданы ВОЗ и, поскромнее, IFPMA. Минимальные требования Кодекса IFPMA в рекламе ЛС предусматривают приведение сведений о:

* торговом названии; 
* одобренном названии; 
* имени и адресе компании или ее агента, ответственного за распространение продукта; 
* простую формулировку показаний; 
* ясное уведомление о том, что дальнейшая информация доступна по запросу.

В дополнение к этим требованиям ВОЗ считает необходимым  предоставление в рекламе информации о:

* побочных эффектах  и важнейших осложнениях; 
* требования осторожности, противопоказания и предупреждения; 
* основные взаимодействия с другими ЛС; 
* ссылки на основную литературу в соответствии с приведенными утверждениями.

С точки зрения ДМ главное в регламентации содержания рекламы – обязанность подтвердить  утверждения ссылками на научные  исследования (доказательства!), в т.ч. на неопубликованные, и обязательство  выслать документы врачу по запросу. Под влиянием таких требований изменился  сам образ рекламы, прежде всего  – в медицинских журналах. В  ней обычным стали графики  из отчетов о клинических испытаниях, ссылки на мета-анализы. Помимо цветной  вкладки стало общей практикой  печатать еще несколько страниц  детальной информации – только так  можно сообщить все требуемое. В  известном смысле такая рекламная  публикации может быть всеобъемлющим  обзором информации по препарату, выполненным  производителем. Так реклама стала  из призывной картинки «доказательной». 
Этому способствовал ранее хорошо известный факт: доктора, как и все люди, подвержены влиянию даже самой простой рекламы, но они еще и рассматривают ее как источник профессионально полезной информации! Увы, проведенные в последние 20 лет исследования многократно подтвердили худшие опасения. Рекламодатели не сообщают в рекламе не только всей необходимой информации, но даже минимально необходимой; не высылают информацию по запросу; помещают в рекламе утверждения, не подтверждаемые исследованиями; дают ссылки на несуществующие публикации. В развивающихся странах постсоветского пространства рекламодатели не выдерживают и этих минимальных требований. 
Именно из-за того, что врачи доверяют рекламе, а реклама содержит неполную или искаженную информацию, в рамках обучения ДМ стало обычным учить врачей критически использовать рекламную информацию, а не только отчеты об исследованиях диагностических и терапевтических вмешательств.

Систематический обзор 
Как известно, объем научных данных, публикуемых ежедневно, так велик, что врач, даже имеющий доступ к журналам, не может их прочитать. Тем более не может он обобщить результаты десятков исследований одного ЛС для того, чтобы самостоятельно сформировать свое представление об эффективности. Не может он этого сделать, в частности, потому, что для синтеза результатов отдельных испытаний, часто не совпадающих друг с другом, у него нет и, как правило, не может быть достаточных знаний. Именно поэтому в конце ХХ в. в медицине стали все шире использоваться для обобщения разрозненной научной информации систематические обзоры. Напомним, что систематическими называют обзоры, в которых предпринимаются усилия к обнаружению всех исследований, из этих исследований отбираются те, которые соответствуют заранее заданным критериям, и результаты таких доброкачественных исследований обобщаются. Иногда результаты отдельных исследований обобщают с помощью статистических методов, что называют мета-анализом. В 1990-е годы возникло Кокрановское сотрудничество – международная организация, объединяющая специалистов, готовящих систематические обзоры и регулярно обновляющих их. В последние годы систематические обзоры признаны самым надежным способом обобщения научной информации, самым добротным способом аналитической работы. Но прежде, чем их признали вполне, произошли замечательные события. 
В 1998 г. группа авторов Кокрановской группы по травме обобщила данные испытаний альбумина как средства инфузионной терапии при тяжелой травме. Обнаружилось, что, несмотря на то, что альбумин действительно эффективно поддерживает артериальное давление, пациенты, получившие инфузию, умирают не реже, чем получившие инфузию изотонического раствора хлорида натрия, а даже чуть чаще. В некоторых странах продажи альбумина рухнули. В других заметно снизились. В третьих, как в России, никак не изменились. 
Мировая альбуминовая индустрия отреагировала на это новым образом. Объединение производителей альбумина выработало план, в котором наряду с программой дискредитации Кокрановского сотрудничества был заказ систематического обзора. Это самый известный случай «борьбы обзоров». Группа нанятых экспертов изменила критерии включения исследований в обзор и пришла к выводу, что вред альбумина не доказан, а потому результаты Кокрановского обзора можно отвергнуть. Авторов и заказчиков не особенно смущало, что ЛС, как правило, применяют не для того, чтоб вреда от них не было, а для того, чтобы пользу принести. Если внимательно читать эти систематические обзоры, то можно растеряться. Но если помнить о принципе ДМ – лечить тем, полезность чего доказана, то вопрос решается быстро и однозначно.

Игра на старых добрых струнах 
Если результаты доказательных исследований совершенно неумолимы, то остается возможность эти результаты обходить «с флангов». Хорошо известно, что для получения количественно заметных и понятных для интерпретации результатов в клинические испытания включают однородные группы пациентов и формируют протокол таким образом, чтобы дозировка, режим применения ЛС и другие сопутствующие условия были ясными, определенными. Как побочный эффект – появляется возможность этот результат объявить частным, не решающим проблемы в целом для данного ЛС и уж точно не способным повлиять на оценку всей группы ЛС. 
Типичный пример – десятки комментариев, опубликованных на всех языках после обнаружения у эстрогенов, принимаемых для профилактики хронических заболеваний в постменопаузе, свойства эти заболевания учащать. Комментарии эти были между собою схожи. Целью их было предотвратить обвал рынка гормонозаместительных препаратов. Комментарии призывали врачей не торопиться с выводами, подумать, прежде чем отменить гормонотерапию. Подумать над результатами наблюдательных, неэкспериментальных исследований, над тем, чем же может объясняться профилактический эффект эстрогенов? Как, спросите вы, какой такой эффект? А все очень просто: в этих статьях авторы делали вид, что помимо фактов клинических испытаний есть другие серьезные факты: холестерин снижается, глюкоза в крови… 
Аналогичным образом апеллировали к доказательной медицине и защитники альбумина. После эпохального обзора, упомянутого выше, было проведено исследование, которое должно было дать решающий ответ на вопрос о полезности альбумина при травме (SAFE). Его специально планировали так, чтобы учесть все недостатки прежних исследований. И все согласно кивали: о, да, ЭТО исследование разрешит вопрос! Провели его, результат опубликован. Никаких чудес. Не увеличивает альбумин выживания при тяжелой травме. Что произошло дальше – вы легко расскажете сами. Обнаружилось, что в испытание не включали детей, а потому на них нельзя экстраполировать результаты и т.д. То есть вообще-то все понимают, что нужно доказывать действенность ЛС, чтобы их можно было применять, а доказывать недейственность ЛС, да еще в каждой возможной подгруппе пациентов (возрастной, половой, беременных, стариков…) никто никогда не задавался и никогда не будет. Но поскольку фабрики работают, делают альбумин – ну, вы сами знаете какой он у нас – у кого серый, у кого коричневый, – постольку никак не набирается достаточно оснований для того, чтобы пересмотреть отношение к использованию раствора альбумина при травме. И все аргументы тоже в обход главного: про циркуляцию, про осмотическое давление, но только не про то, что пациентам не помогает выжить. 
В ХХ в. одной из основных причин создания ДМ как раз была неудовлетворенность действенностью вмешательств, основанных на физиологических соображениях. Эти соображения могут быть опорой для врача в ситуации, когда нет прямых доказательств действенности вмешательства. Но если есть доказательства бесполезности или опасности, то они перекрывают всякие соображения. С другой стороны, наличие сведений об опасности само по себе не дает решения о полезности вмешательства, важен баланс пользы и вреда. Например, использование тромболитиков может приводить к неблагоприятным эффектам, но повышение выживаемости больных с инфарктом миокарда таково, что эти побочные эффекты перекрываются. Иными словами, от тромболизиса выживает больше, чем погибает от его осложнений. Другой пример: мизопростол в эксперименте и в клинике эффективно стимулирует сокращения матки, однако в клинических испытаниях получены убедительные свидетельства избыточной стимуляции, угрожающей разрывом. Значит, какими бы ни были убедительными знания про механизмы действия простагландинов, применять его нельзя. 
Особый аспект проблемы экстраполяции знания – перенос результатов экспериментов, выполненных на животных, на людей. Т.е. о том, что результаты экспериментов на животных нельзя напрямую переносить на людей, знают все. Но периодически в опытах на животных получают замечательные результаты, например по замедлению старения, и эти результаты выплескиваются даже на страницы бульварных газет. Между тем, по-видимому, результаты, полученные в опытах на животных, дают чрезвычайно мало для того, чтобы предсказать эффект вмешательства у человека. В этом еще одна причина слабости объяснений как оснований для применения вмешательства. Ведь многие физиологические знания в деталях получены на животных, а не на человеке, не в клинике. Главное – существуют ли прямые доказательства полезности вмешательства в клинике.

Полный пакет 
Поскольку исследования информационных потребностей и поведения врачей неизменно указывают на высокий авторитет научных медицинских журналов, эта сфера оказалась под особым вниманием. Собственно, во все времена размещение рекламы в профессиональных изданиях было одним из самых важных направлений маркетинговых усилий. Однако влияние через содержание научных статей должно быть больше. Поэтому по мере увеличения доли клинических испытаний, проводимых производителями лекарств и устройств, совокупность опубликованного в печати все больше стала отходить от «истины». Как теперь представляется, основным механизмом возникновения такого «публикационного смещения» является избирательная публикация только тех результатов, которые соответствуют задачам маркетинга. Один из самых известных примеров последнего времени – скандал с сокрытием данных о неэффективности антидепрессантов у детей при одновременном продвижении их в педиатрию «off label». Совсем недавний, еще только развивающийся – с сокрытием побочного эффекта антипсихотического препарата, эффекта тяжелого – ожирения и диабета. Если предположение подтвердится, то замечательный успех большой компании на рынке может смениться катастрофой. 
Большая часть маркетинговых усилий такого рода имеет меньший масштаб и остается незаметной. Группа петербургских исследователей в самом начале XXI века решила провести систематический анализ данных, полученных в испытаниях ингибиторов ангиотензина в России. Оказалось, что 1) эффект в отечественных испытаниях очень большой; 2) разброс результатов очень большой; 3) все испытания выполнены примерно на одинаковом (и малом) числе пациентов. Эта совокупность признаков позволяет с большой уверенностью говорить о том, что было проведено множество исследований с использованием стандартных условий и пакета лекарственного средства, а затем было преимущественно опубликовано то, что «получилось». 
Из таких «малых» исследований четвертой фазы вырастает замечательная практика «научной поддержки» рекламных публикаций. Откройте любой отечественный медицинский журнал, и вы обнаружите чуть не в каждом номере цветную вкладку, соседствующую с подобной «научной статьей». Естественно, такие статьи не могут содержать негативной или нейтральной информации о препарате – только позитивную, чаще в превосходных степенях. Недавно я исследовал, насколько содержание медицинских журналов выстроено в поддержку рекламе. Оказалось, что это правило, а не исключение. Одно из больших маркетинговых агентств в России даже специально анализирует содержание журналов и может по запросу заказчика эту ситуацию представить в связи с содержанием рекламы. 
Между тем формирование журналов «под рекламу» категорически неприемлемо для журналов научных. Собственно, в этом и состоит главное отличие. В Национальной медицинской библиотеке США правило, по которому журналы включают в базу данных MEDLINE, недвусмысленно гласит: связь содержания с рекламой недопустима. Рано или поздно эта проблема встанет и перед нашими лидерами, вроде «Терапевтического архива» и «Кардиологии». Что тогда останется от русской научной медицинской периодики?