Доказательная медицина

Разрушение научной периодики 
Научная периодика подвергается еще более разрушительному влиянию со стороны коммерческих журналов. Только на первый взгляд они занимают особую нишу очевидно рекламных изданий, распространяемых бесплатно. В действительности все такие журналы более или менее успешно имитируют «настоящие рецензируемые» журналы. Если «Русский медицинский журнал» уже обжился в этой нише и его все знают, то другие подобные издания более или менее пытаются избежать подобной узнаваемости. 
С другой стороны, из среды «настоящих» журналов вырастают коммерческие издания. Например, как бы из «Кардиологии» выросли «Артериальная гипертензия» и «Сердечная недостаточность». У них не только содержание в значительной степени повторяет «Кардиологию», но и главный редактор один и тот же. Эти журналы успешно существуют на рынке уже не один год. Без особых претензий на научность, но свой кусок хлеба с маслом и икрой владельцам приносят. 
Недавно на журнальном рынке явилось чудо. Новое издательство, заявившее сразу десятки журналов в подписку, – «Медкнига». Некоторые из этих объявленных журналов даже вышли в свет. Оказались довольно смешные поделки, похожие на журналы, но наполненные чем угодно. В основном ворованными текстами «из Интернета». Нашел я там и свою статью, но со ссылкой не на журнал, откуда она взята, а на сайт издательства. Это предприятие – часть издательской империи Pleiades Pablishing Inc. активно развивается. Можно предположить, что оно нацелено не только на деньги рекламодателей, но и на какие-то иные ресурсы, возможно, на средства Национального проекта «Здоровье». 
Такие примеры можно было бы множить, но и так понятно: устоявшиеся научные журналы деградируют под давлением рекламодателей, желающих поддержать публикацию рекламы статьей с «научными доказательствами». В это время рядом плодятся новые, мимикрируя под настоящие и отгрызая свой кусок рекламного пирога. Естественно, в ситуации конкуренции за рекламные бюджеты фармацевтических и иных компаний журналы соглашаются на предоставление все новых, более гибких услуг. В результате авторитет журналов в глазах врачей упал крайне низко. Мне не покажется удивительным, если вскоре рекламодатели обнаружат, что журналы потеряли свое влияние на врачей и сочтут размещение рекламы в журналах невыгодным. Так блохи покидают остывающий труп в поисках нового хозяина. 
Очевидно, что поведение рекламодателей и редакций продиктовано близоруким пониманием только краткосрочных интересов. При этом почти полностью отсутствует компетентный контроль над этим аспектом рекламной практики. Действительно, для осуществления контроля в этой области необходимы не только полномочия, но и компетентность. Не в том смысле, в каком говорят о «компетентных органах», а в оригинальном смысле слова – в смысле способности конкурировать с другими специалистами в данной области. У нас такую роль берется играть ВАК. Он даже готовит списки научных журналов, в которых должны публиковаться (в другом месте требование звучит иначе – могут быть опубликованы) материалы диссертаций. И что это за списки? До ноября 2006 г. в этом списке значились журналы «Вестник молодых ученых» и «Валеология». Могла бы быть и «Астрология», поскольку принципов составления этих списков в природе не существует, а компетентность составителей бьет в глаза. Если в списке иностранных журналов, где разрешено публиковаться будущим соискателям ученых степеней, приводятся международные журнальные номера (ISSN), то в списке русских журналов – номера по каталогу «Роспечати». Т.е. составитель списка – ВАК – не понимает разницы между стандартом уникальной международной регистрации периодики и сиюминутной регистрацией в коммерческом каталоге. Как заметил герой популярного анекдота по поводу своих родителей: «И эти люди запрещают мне ковыряться в носу!» 
В действительности процесс разрушения научной периодики через «доказательную рекламу» вряд ли может быть остановлен «сверху». Я с трудом представляю себе ситуацию, в которой Национальная медицинская библиотека США начнет исключать «терапевтические архивы» и «военно-медицинские журналы» потому, что обнаружится связь содержания в них с рекламой. Скорее эти вполне второстепенные по мировым меркам журналы (слово есть – «серая» литература!) умрут сами собой. Мировая наука не заметит. Не может быть! – скажете вы. Именно так. Недавно одна тематическая группа в Кокрановском сотрудничестве, участники которой составляют систематические обзоры эффектов медицинских вмешательств при одной очень распространенной болезни, проанализировали русскую литературу. Оказалось, что если мировая коллекция контролируемых клинических испытаний вмешательств при этой болезни составляет более 10000 статей, то из России и СССР за все времена происходит лишь десяток. Вот он – реальный вклад нашей страны в ДМ. 
Из этого ясно, что у научного сообщества страны есть только один выход – самим бороться за качество наших журналов. Высококачественные журналы, несущие доказательные исследования, всегда сохранят привлекательность для рекламодателей – до той поры, пока журнальная реклама будет существовать.

Клинические рекомендации 
Одно из самых больших достижений ДМ – формирование практики составления доказательных рекомендаций. Сегодня уже трудно себе представить, что каких-то 20 лет назад рекомендации по ведению больных сочинялись уважаемыми специалистами в соответствии с их представлениями о правильности. Т.е. они оснащались ссылками на научные исследования, но тем не менее представляли собой описание взглядов одного или нескольких авторов-составителей. Они могли быть рекомендациями университета или утверждены Минздравом СССР – неважно, они были прежде всего частными взглядами более или менее знающих людей. 
Сегодня существуют надежные технологии составления клинических рекомендаций (КР), т.е. документов, разработанных на основе доказательной методологии, описывающих более или менее широкий круг вопросов относительно ведения пациентов с определенными состояниями в целях оказания помощи врачам, администраторам и пациентам. Ключевым элементом доказательных КР является использование систематических обзоров в качестве главного инструмента: поиск всех имеющихся сведений, критическая их оценка, вынесение рекомендаций на основе только наиболее надежных сведений. 
У этого процесса есть две уязвимые точки: во-первых, не всегда существует достаточно надежных данных для того, чтобы сформулировать недвусмысленные рекомендации; во-вторых, всегда существует возможность манипулировать реально доступными данными. 
Недостаточность сведений об эффектах медицинских вмешательств всегда ощущалась, но оказалась приблизительно измеренной только после проведения большой систематической работы по оценке доказательств. Вероятно, самые надежные данные получены при разработке издания «Клинические доказательства» (см. рисунок).

Как мы видим, о большей  части широко применяемых в медицине вмешательств, рассмотренных в справочнике, доброкачественные сведения или  отсутствуют, или недостаточно определенны. Если сведения неопределенны, то формулирование рекомендаций становится также менее  определенным, зависящим от привходящих  факторов, часто от факторов, которые  лежат вне собственно области  научных данных. С точки зрения ДМ, если практиковать ее «в чистом виде», в ситуации отсутствия убедительных данных о вмешательствах, не следует  предпринимать никаких вмешательств. Однако это возможно, хотя и с  трудом, лишь в отдельно взятом случае, применительно к отдельному пациенту, проинформированному и согласившемуся на такое лечение ввиду его  по крайней мере наименьшей вредности. 
В клинических рекомендациях возникает необходимость формулировать рекомендации по ведению больных в любом случае, более того – врачи нуждаются в рекомендациях именно в ситуациях, когда у них нет достаточных знаний. Естественно, эта ситуация рассматривается в руководствах по подготовке клинических рекомендаций, но ее нельзя считать вполне безопасной, защищенной от манипуляций. 
Манипуляции содержанием рекомендаций представляются очень привлекательными для недобросовестного участника рынка, поскольку рекомендации непосредственно влияют на прописывание ЛС и на все остальные особенности поведения врачей, администраторов и пациентов. Они, конечно, особенно большое влияние оказывали до того, как ДМ стала доминировать. При этом удавалось иногда сформировать политику использования ЛС прямо вопреки научным доказательствам. Наиболее известный, и для нашей страны даже трагический пример – продвижение «генно-инженерных» инсулинов. Как известно, СССР почти полностью обеспечивал больных диабетом инсулинами животного происхождения, вырабатывавшимися отечественными предприятиями. Ведущие специалисты страны на рубеже 1990-х годов активно стали продвигать новые инсулины, делая упор на их технологической новизне и лучшем регулировании углеводного обмена. Постепенно животные инсулины были не просто вытеснены с рынка, но и производства прекратили свое существование. Общеизвестно, что «новые» инсулины в разы дороже «старых». И это переключение произошло в нашей стране тогда, когда средств в здравоохранении было меньше всего. В этот момент в некоторых регионах страны почти все средства уходили на закупку инсулинов. Тогда больные туберкулезом не получали своего бесплатного лечения, психиатрические пациенты не получали лекарств и теряли работу… Между тем в этот момент было достаточно доказательных данных о том, что у «человеческих» инсулинов нет преимуществ перед животными. Более того, в этот момент были рекомендации ВОЗ, в которых ясно об этом говорилось, и рекомендовалось бедным странам (читатели помнят, наша страна была такой в 1990-е) использовать именно животные инсулины. Теперь ситуацию уже не поправить. Минздрав утвердил клинические рекомендации по ведению больных с диабетом. Действительно, в них не упоминается предпочтительный вид инсулинов. Но все больные уже «переключены» на генно-инженерные препараты, и переводить их назад на животные было бы неправильным в силу того, что сам процесс перехода непрост. Правда, никто не знает, сколь долго цены на нефть останутся высокими. Возможно, жизнь еще заставит нас вернуться к выбору того, на что у нас есть деньги. 
Есть другой, более свежий пример, и не из русской жизни. Возможно, он уникален по размаху. Производитель нового ЛС в рамках рекламной кампании финансировал разработку целой серии клинических рекомендаций по лечению сепсиса. Прелесть ситуации с доказательными рекомендациями состоит в том, что они разрабатываются с учетом и даже иногда преимущественно на основе данных доброкачественных исследований. Но если о большинстве рассматриваемых вмешательств доказательных данных мало или вовсе нет, то одно, о котором есть такие данные, оказывается на первом месте. Так именно получилось применительно с протеином С для сепсиса. При сепсисе большая часть вмешательств не имеют доказанной полезности. И одно испытание, подтверждавшее эффективность протеина С, делало его «чемпионом». 
С другой стороны – положения рекомендаций становятся правилом, от которого нельзя отступать. На основе таких рекомендаций страховые компании принимают решение о покрытии расходов на дорогостоящие ЛС, а аудит выносит решения о правильности работы клиники. Естественно, при появлении подобных рекомендаций продажи рекомендуемого ЛС растут почти независимо от его цены. 
Такому процессу манипулирования врачами открыта важная возможность. Как известно, ЛС может быть разрешено к клиническому применению даже после одного успешного клинического испытания. Во всяком случае так поступает FDA в США – на Руси разрешают ЛС нередко и вовсе без результатов доброкачественных испытаний. После того как имеются результаты одного испытания, можно запустить процесс пересмотра комплекса клинических рекомендаций по всему процессу ведения больного данным заболеванием. Потом могут появиться данные о том, что ЛС не столь эффективно, как следовало из первого испытания, или неэффективно вовсе – такое бывает. Важно, что если клинические рекомендации разработаны быстро и приняты регулирующими организациями, то эффект может быть значительным и вполне оправдать все затраты. Собственно, так и произошло в данном случае с рекомбинантным человеческим активированным протеином С для лечения сепсиса. Испытание PROWESS выявило значительный клинический эффект наряду с побочными действиями препарата. Новые испытания показали, что заметной пользы по балансу исходов нет. Однако результаты этих неблагоприятных для маркетинга испытаний не нашли адекватного отражения в рекомендациях. Препарат продолжал широко применяться. Во внедрение этих рекомендаций были вовлечены профессиональные медицинские общества, производитель препарата выделил средства на поощрительные гранты врачам, успешнее других исполнявших рекомендации. 
Уже в 2007 г. Национальные институты здоровья США (NIH) отменили собрание по подготовке клинических рекомендаций, поскольку выявилось, что большинство экспертов, приглашенных для участия в нем, имеют скрытый или заявленный конфликт интересов. Отметим, что в США и некоторых других развитых странах (тут слово «развитые» – ключевое, в прямом значении) конфликт интересов у экспертов, принимающих важные решения, является объектом серьезного внимания, и существуют процедуры его выявления и устранения возможно заинтересованных экспертов из принятия соответствующих решений. К несчастью, в нашей стране никто не ведает состава тех комиссий, которые принимают решения, и о конфликте интересов никто экспертов не спрашивает. Почти очевидно, что он есть у всех, только не обо всех знаем. Недавно один руководитель отечественной медицины, услышав от меня о подобной практике в США, сказал, что у нас такое невозможно – все эксперты с кем-то связаны, и мы в результате останемся без специалистов в важнейших советах. А может так и лучше, без таких специалистов?

Последипломное образование 
Если на Руси последипломное образование врачей и начали называть на иностранный манер непрерывным и пожизненным, в действительности оно остается перемежающимся (раз в 5 лет), и даже это, как известно, никогда не было реализовано полностью. В странах, где была создана система непрерывного образования медицинских работников, сама ее идея была тесно связана с ДМ. Действительно, было показано, что принудительные и стандартные курсы не только скучны, но они не отвечают интересам врачей, не отвечают их запросам и не помогают закрыть пробелы в знаниях врачей. Напротив, если врач сам выявляет дефект в своих знаниях и учится тому, что ему интересно, это повышает эффективность усвоения знаний. 
При множестве дефектов у советской системы «перемежающегося образования» есть одно достоинство. Ее легко финансировать из бюджета. Соответственно, образовательным учреждениям приятно получать средства на эту деятельность. В результате создалась ситуация, консервирующая себя: преподавателям «последипломных» кафедр приятно мало работать, а врачи рады даже свои деньги им отдать, лишь бы не сидеть месяцами на стандартных курсах. 
С другой стороны, в системе непрерывного образования с периодической оценкой знаний врачей, подобной американской, возникает проблема плательщика. Она, по крайней мере теоретически, решается способностью врачей, имеющих достаточный доход, оплатить образовательные программы разного рода – от подписки на журналы до покупки компьютерных программ – из своего кармана. Большую помощь оказывают и работодатели. Однако этого недостаточно, да и не хочется обычно тратить свои деньги на то, что можно получить даром. Поэтому стали так распространены финансируемые индустрией образовательные программы разного рода. От наиболее дорогих – выездных сессий, участия в конференциях, до относительно дешевых – коротких семинаров с бесплатным ланчем. Именно оттуда пошла популярность поговорки «бесплатных ланчей не бывает». Для объяснения врачам, почему это плохо – соглашаться на бесплатные курсы с приятной кормежкой. 
Вообще-то кодекс маркетинговой практики возбраняет использовать финансирование образовательных программ для продвижения ЛС или приборов, но это делается почти повсеместно. На Руси спонсоры в качестве условия поддержки образовательной программы выставляют предоставление времени для выступления фармпредставителя или приглашение конкретного лектора. Последний обычно неплох, если не один из лучших, но его выступление очевидно спланировано в целях маркетинговых усилий спонсора. Ранее у нас и до сих пор в других странах бывшего СССР можно видеть, как на трибуну один за другим поднимаются профессора, и в качестве своей презентации демонстрируют достаточно хорошо известные продвинутой части аудитории слайды спонсора, прямо с логотипами. 
Влияние спонсоров на образовательный процесс всеобъемлюще, начиная с выбора тем семинаров (обычно лекарственная терапия) и кончая их содержанием. Последнее нередко маскируется под использование лучших доказательств в ведении больных на примере результатов эпохального испытания. Представление результатов испытания оказывается сплошь и рядом выдернутым из контекста или неполным. Самый известный пример неполноты представления информации из испытаний – ограниченное предоставление информации о побочных эффектах приема статинов. Недавно был обнародован систематический обзор безопасности применения статинов при гиперлипидемии. Авторы собрали всю возможную информацию, опубликованную на английском языке, и не обнаружили статистически значимого различия частоты побочных эффектов при приеме статинов и при приеме плацебо. Однако из 1142 релевантных исследований в обзор удалось включить только 39 – остальные отпали, прежде всего, потому, что в них ничего не сообщалось о побочных эффектах. На основании таких результатов, существующих в печати и доступных врачам, можно, конечно, делать вывод о безопасности статинов. Но сам факт сокрытия информации о побочных эффектах в 9/10 испытаний заставляет задуматься над тем, какие это доказательства, почему информация не обнародована.

А наплевать! 
Самая простая стратегия использования доказательств в продвижении ЛС, материалов и приборов состоит в игнорировании доказательств. Т.е. если доказательства не существуют, то и ладно. В стране, где ЛС регистрируются успешно, несмотря на отсутствие доказательств в виде рандомизированных контролируемых испытаний, это нетрудно. Самый яркий пример тесно связан с самым известным примером из ДМ. В истории медицины немало случаев было, когда способ лечения или ЛС предлагались на вполне разумных основаниях и широко применялись в практике, а потом выяснялось, что вмешательство это бесполезно или вредно. Когда речь о вмешательствах, пришедших из прошлого, вроде горчичников на прекардиальную область при стенокардии или кровососных банок на спину при пневмонии, то отказ от них выглядит естественным и никого особенно не смущает. Если же известен автор предложения, если вводилось ЛС в недавнее время, то у продолжения этой практики появляется много защитников. А как иначе: ведь люди только в прошлом году диссертации защищали, или заявку на изобретение специального устройства введения препарата подали – а тут, на тебе – Юрьев день! 
Такой самый яркий пример – применение лидокаина профилактически при инфаркте миокарда. Вполне обоснованное логически применение лидокаина для профилактики фибрилляции желудочков было введено в практику без полноценных клинических испытаний. Однако по мере проведения таких испытаний выяснилось, что лидокаин лишь в незначительной степени снижает частоту фибрилляции желудочков, зато несколько увеличивает летальность. Естественно, такой результат является лучшим доказательством того, что лидокаин применять профилактически не следует. Конечно, появились и вполне правдоподобные объяснения того, почему увеличивается летальность. Но они не очень важны для существа доказанной рекомендации: не применять лидокаин профилактически. 
Надо сказать, что кардиологическая общественность крайне медленно откликнулась на эти доказательства. До сих пор на полках наших магазинов лежат кардиологические книги, в которых прямо рекомендуется использовать лидокаин профилактически при инфаркте миокарда. Некоторые из этих руководств даже написаны после 2002 г. При анализе информации, представленной в Интернете, обнаружилось, что большинство текстов содержат рекомендацию применять лидокаин профилактически. Более того, у части производителей лидокаина в официальной информации о препарате приводится показание – профилактическое применение при инфаркте миокарда. Единственное рациональное объяснение такого положения вещей – производители утвердили текст информации и не заботятся о его обновлении десятилетиями. Столь же наплевательски относится к этому и надзорный орган. 
Увы, ДМ оказалась концепцией и практикой достаточно простой, чтобы ее мог понять школьник, но недостаточно строгой для того, чтобы радикально изменить положение дел в медицине. Впрочем, история медицины учит, что в ней не было и, вероятно, никогда не будет средств и подходов универсальных и абсолютно эффективных. Что же касается использования терминологии ДМ в продвижении ЛС, то здесь мы имеем дело с более или менее изобретательными попытками использовать новую ситуацию для обычных целей индустрии. Ее результатом, конечно, становится дезинформация профессионалов и потребителей. Но одновременно совершенствуются процессы регулирования, которые ситуацию, вероятно, улучшат. Во всяком случае, я надеюсь на изменения к лучшему в области информационного наполнения рекламы ЛС в русских журналах и на отход от публикации заказных статей в поддержку рекламы. Ведь переболели же рекламодатели «горячими линиями»? Думаю, что доказательства достаточно ясно говорят в пользу этичного продвижения любых продуктов в долгосрочной перспективе.

Автор: Власов В. В., директор Российского отделения Кокрановского сотрудничества