Молекулярная патология гемоглобина. Серповидноклеточная анемия

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

«Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»

Кафедра общей и клинической биохимии

 

 

 

 

Реферат на тему: «Молекулярная патология гемоглобина. Серповидноклеточная анемия »

 

 

 

 

 

 

 

Выполнил:

Студент 15 гр. 2 курса

Лечебного факультета

Ивашкевич А.А.

Проверил: Куликов В.А.

 

 

 

 

Витебск 2014 
Оглавление

Введение…………………………………………………………………………..1

Типы нормального гемоглобина2

Примитивный гемоглобин (гемоглобин Р)

Фетальный гемоглобин (гемоглобин F)  ............................................................2

    Гемоглобин взрослых (гемоглобин А)3

    Аномальные гемоглобины………………………….………………………. 3

    Гемоглобин S…………………………………………………………………...4

    Гемоглобин F

    Гемоглобин C………………...…………………………………………………5

    Гемоглобин D

   Гемоглобин E ………………..…….………………………………………….. 6

Серповидноклеточная анемия6

Симптомы8

 Список использованной  литературы 12

 

 

 

 

 

 

Введение

Гемоглобин - дыхательный пигмент, содержащийся в эритроцитах, с помощью которого осуществляется транспорт молекулярного кислорода из легких к тканям. Относится к сложным белкам - хромопротеидам. Молекула гемоглобина состоит из двух частей: простетической группы (гема), в состав которой входит атом железа, и белка типа альбуминов - глобина. На долю гема приходится 4 % молекулы гемоглобина, а глобина - 96 %. Гем относится к порфиринам, он содержит 4 пирроловые группы, соединенные в центре атомом железа. При потере железа гем превращается в гематопорфирин. Как в оксигемоглобине, так и в редуцированном гемоглобине железо находится в двухвалентной закисной форме. Трехвалентная (окисная) форма железа, не способная переносить молекулярный кислород, может образовываться при окислении в метгемоглобин. При разрушении эритроцитов (гемоглобина) в конечном счете в печени образуются желчные пигменты - билирубин и биливердин; в течение суток 3,6 г гемоглобина превращается в желчные пигменты.  
В капиллярах легких гемоглобин (гем) вступает с кислородом в непрочное соединение, образуя оксигемоглобин, а в капиллярах тканей происходит отщепление кислорода и восстановление гемоглобина. Последний вновь легко вступает в соединение с кислородом. Нарушение дыхательной функции крови может наблюдаться при уменьшении количества гемоглобина, эритроцитов в крови (анемии) и изменении качества гемоглобина: образовании карбоксигемоглобина (отравлении окисью углерода), метгемоглобина (отравлении гемолитическими ядами) сульфгемоглобина.

Типы нормального гемоглобина

С помощью физико-химических методов исследования (электрофорез, хроматография) удалось установить неоднородность человеческого гемоглобина, существование различных его типов как в нормальных, так и в патологических условиях. В настоящее время известны три формы нормального гемоглобина:

Примитивный гемоглобин (гемоглобин Р)

Это гемоглобин, который может быть обнаружен у трехсантиметрового зародыша, характеризуется высокой щелочной резистентностью и малой электрофоретической подвижностью. Находится в эритроцитах зародыша до 18 - недельного возраста (в основном между 7 - й и 12 - й неделями), затем сменяется фетальным гемоглобином.

Фетальный гемоглобин (гемоглобин F)

Представляет собой основную массу гемоглобина с 9 - 13 недельного возраста эмбриона. После третьего месяца - основной гемоглобин плода. Затем содержание его постепенно уменьшается за счет образования с 13 - й недели гемоглобина А. К моменту рождения гемоглобина F остается около 20 %, а 80 % приходится на гемоглобин А. К 4 - 5 месяцу жизни гемоглобина F остается всего 1 - 2 %. Существует метод цитологической дифференцировки гемоглобина F путем обработки мазка крови лимоннокислофосфатной буферной смесью с рН = 3,4. В этих условиях эритроциты, содержащие преимущественно гемоглобин А, подвергаются гемолизу и представляются на препарате в виде теней (стром). Эритроциты, в которых преобладает гемоглобин F, оказываются резистентными и контрастно окрашиваются.

Гемоглобин взрослых (гемоглобин А)

Представляет основную массу гемоглобина взрослых людей. С помощью электрофореза на крахмале установлено наличие нескольких фракций гемоглобина А:

• гемоглобин A1 (основная фракция, на долю которой приходится 96 - 98 % всей массы гемоглобина).

• гемоглобин A2 (2 - 5 %).

• гемоглобин A3 (содержание менее 1 %).

Содержание гемоглобина F в крови взрослого человека составляет 1 - 2 %. Повышение этих величин возможно в условиях патологии. Преобладание того или иного типа гемоглобина совпадает во времени с периодами эмбрионального кроветворения: гемоглобин Р характерен для периода желточного кроветворения, гемоглобин F - для печеночного, гемоглобин А - для периода костномозгового кроветворения.

Аномальные гемоглобины

Наличие в эритроцитах людей аномальных или патологических гемоглобинов определяет состояния, обозначаемые как гемоглобинозы, или гемоглобинопатии. Это наследственные аномалии кроветворения, при которых молекулы патологических гемоглобинов имеют измененную структуру, поэтому подобные заболевания относятся к группе так называемых молекулярных болезней. Аномальные гемоглобины различаются своими физико - химическими свойствами (электрофоретической подвижностью, резистентностью к щелочам, растворимостью, изоэлектрической точкой), а также по молекулярной структуре глобиновой части (по одному из пептидов, в котором изменена последовательность аминокислот). Появление аномальных гемоглобинов объясняется мутационной теорией, передача потомкам аномального гена осуществляется по законам наследственности. У гетерозиготных особей (Аа) заболевание отсутствует или обнаруживаются субклинические признаки, у гомозиготных (от брака гетерозиготных особей) наблюдается развитие тяжелых анемий гемолитического типа. В настоящее время установлено более 200 аномальных гемоглобинов: B (S), С, D, Е, G, J, I, К, L, M, N, О, Р, Q и других, а также возможные их комбинации (SC, SD и др.). На XVI Международном конгрессе гематологов (Япония, 1976 г.) сделаны сообщения о новых аномальных гемоглобинах: Hb Beth (Nagel, США), Hb Austin (Moo-Peen, США), Hb Djelfa (Labie, Франция), Hb Hrosaki (Ohba, Япония), Hb Waco (Moo-Peen, США).  
Гемоглобинозы в гетерозиготной и гомозиготной форме имеют распространение в экваториальной Африке, странах, омываемых Средиземным морем, на Аравийском полуострове, в Южной Индии, на острове Шри-Ланка, в Юго-Восточной Азии, Южном Китае, южных районах США. Причину появления аномальных гемоглобинов объясняет малярийная гипотеза, согласно которой мутации в гене, контролирующем образование гемоглобина, возникли в странах с широким распространением тропической малярии. Было установлено, что наличие аномального гена в гетерозиготной форме повышает устойчивость людей к заболеванию, создает иммунитет к малярии, так как изменения молекулы гемоглобина препятствуют использованию его малярийным плазмодием.

Гемоглобин S

Отличается от гемоглобина А строением четвертого пептида, в котором на шестом месте вместо глутаминовой кислоты находится электрически нейтральный валин. Гемоглобин S менее растворим, нейтрален по заряду, электрофоретически менее подвижен. В капиллярах при отдаче кислорода гемоглобин S выпадает в осадок в форме веретенообразных кристаллоидов (тактоидов), которые растягивают оболочку и ведут к распаду эритроцитов. У гетерозиготов содержание гемоглобина S равняется 20 - 45 %, у гомозиготов - 60 - 90 %. Гетерозиготная форма аномалии протекает бессимптомно или сопровождается легкой гемолитической анемией. У гомозиготных особей уже с первых месяцев жизни развивается тяжелая форма серповидноклеточной анемии.

Гемоглобин F

Его глобин представлен двумя цепями а и двумя В. Гемоглобин F обладает на 20—30 % большим сродством к O2, чем гемоглобин А, что способствует лучшему снабжению плода кислородом.Характерный для крови плода фетальный гемоглобин может быть обнаружен в повышенных количествах в эритроцитах крови недоношенных детей, при коклюше, серповидноклеточной анемии, талассемии, врожденной микроцитарной анемии, пернициозной анемии, острых и хронических лейкозах, миеломной болезни. Наибольшее содержание (до 97 %) наблюдается при большой талассемии.

Гемоглобин С

Отличается строением четвертого пептида молекулы гемоглобина, в котором на шестом месте вместо глутаминовой кислоты находится лизин. Центр распространения гена С - северная часть Ганы. Частота гетерозиготности по данным одних авторов, до 15 %, по данным других, - 16,5 - 28 %, среди негров США - 1,8 - 3% на Ямайке - 2,7 % (В. П. Эфроимсон). Наличие гена С в гомозиготном состоянии ведет к развитию выраженной спленомегалии, умеренной микроцитарной анемии с наличием эритроцитов мишеневидной формы. При наличии комбинации гемоглобинов С и S анемия оказывается более тяжелой.

Гемоглобин D

гемоглобин D - аномальный Г., отличающийся от гемоглобина А заменой в α-цепи глутаминовой кислоты в 121-м положении на глутамин; при высоком содержании гемоглобина D (в гомозиготном организме) развивается легкая форма гемолитической анемии. Обнаружен у 2 % берберов Марокко и у 0,4 % негров США. У гомозиготов наблюдается микроцитоз, слабый анизо- и пойкилоцитоз и мишеневидность эритроцитов. Описано несколько гемоглобинов D (в северо-западной Индии, среди сикхов в Индии, на острове Кипр, в Турции).

Гемоглобин Е

Гемоглобин Е - это аномальный тип гемоглобина, который вызван одной точечной мутацией гена кодирующего синтез β-цепей гемоглобина. В 26 позиции β-глобина происходит замена глутамата лизином. Обнаружен у жителей Юго-Восточной Азии: в Кампучии, Таиланде, Бирме, Бенгалии, у веддов Шри-Ланки, в северо-восточной Малайе, у населения Калимантана и Сулавеси. Частота распространения гена С в разных местностях колеблется от 1 - 3 до 13 (Таиланд) - 20 (Бирма) - 28 - 37 % (Кампучия). У гомозиготов ЕЕ наблюдается микроцитоз, компенсируемый развитием эритроцитоза (до 7 - 8 x 1012 /л). Отмечены комбинации генов ES и ЕТ, дающие сублетальный эффект. Клинические проявления при других гемоглобинозах выражены слабо, а распространение более ограниченное (гены G, I, J, К, L, M, N, О, Р, Q).

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты , несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидноклеточной анемии.

Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидноклеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «перераздражения» эритроцитарного ростка костного мозга.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-доминантному типу (с неполным доминированием). У носителей, гетерозиготных по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют примерно в равных количествах гемоглобин S и гемоглобин А. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы практически никогда не возникают, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидноклеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело.

Серповидноклеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии , причем больные серповидноклеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители, которые анемией не болеют (преимущество гетерозигот), что объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях.

Симптомы

• Усталость и анемия

• Приступы боли

• Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит

• Бактериальные инфекции

• Тромбоз крови в селезенке и печени

• Легочные и сердечные травмы

• Язвы на ногах

• Асептический некроз

• Повреждение глаз

 
Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать желтуху (связанную с чрезмерным распадом гемоглобина).

Кроме этого, периодическая закупорка мелких капилляров в любой части тела может привести к широкому спектру различных симптомов.

Почти невозможно описать «типичного пациента», страдающего серповидноклеточной анемией, поскольку симптомы и их тяжесть широко варьируются. Некоторые характерные особенности являются общими почти для всех пациентов с серповидноклеточной анемией.

Обычно новорожденные вполне здоровы, имеют нормальный вес и нормально развиваются, никаких симптомов у них не проявляется до 3-месячного возраста. Первыми признаками серповидноклеточной анемии у младенца обычно являются опухание и болезненность кистей рук или стоп, слабость и искривление конечностей и иногда, несколько позднее, отказ от ходьбы. Этот симптом является результатом закупорки эритроцитами капилляров мелких костей кистей и стоп и нарушения кровотока. Эритроциты выпадают из жидкой части крови и откладываются в капиллярах в виде осадка. Скопление эритроцитов постепенно рассасывается само по себе, но до тех пор, пока этого не произойдет, требуется помощь врача, чтобы смягчить боль и обнаружить возможные сопутствующие заболевания. Ребенок с серповидноклеточной анемией обычно выглядит бледным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров.

Единственным очень серьёзным осложнением серповидноклеточной анемии у ребенка до 5-летнего возраста является инфекция. Скопление эритроцитов и закупорка капилляров в селезенке, органе, который в норме отфильтровывает бактерии из кровотока, происходит в течение первых лет жизни, что делает ребенка особенно восприимчивым к смертельному заражению крови — сепсису. Поэтому родителей маленьких детей, страдающих серповидноклеточной анемией, предупреждают, чтобы они были внимательны и не пропустили ранних симптомов инфекции, таких как раздражительность, нервозность, повышенная температура и плохой аппетит. Родители должны немедленно обращаться за медицинской помощью, если у ребенка наблюдается какой-либо из этих симптомов. Если при заражении крови достаточно рано начинать применять антибиотики, фатальных осложнений можно избежать. После 5-летнего возраста, когда у ребенка уже выработались соответствующие естественные антитела к такого рода бактериям, вероятность смертельной бактериальной инфекции существенно снижается.