Трансдермальная терапевтическая система

Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.[3]

Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.  Достоинства и  недостатки трансдермального пути  введения ЛП.

Преимущества трансдермального введения ЛП:

1)  В сравнении с пероральным  приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.

2)  Поддержание постоянной концентрации  препарата в крови.

3)  Возможность снижения частоты  введения назначенного лекарства  в связи с пролонгированным действием ТТС.

4)  Возможность уменьшения необходимой  дозы ЛП:

а. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов

б. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов

в. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении

г. Сведение к минимуму кумулятивного  эффекта при длительном применении

5)  Возможность немедленно прекратить  лечение.

6)  Удобство и простота применения.

7)  Экономичность.

Ограничения трансдермального введения ЛП:

1)  Возможно раздражение кожи  из-за аллергической реакции.

2)  Оказывают эффект достаточно  быстро, но не сразу, как иңекционные  ЛФ.

3)  Таким способом можно доставлять  лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.

6. Лекарственные средства, используемые в трансдермальных системах

ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.[6]

6.1. Сердечно-сосудистые препараты

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно". В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Таблица 1.

Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)

Активный ингредиент	Фирма	Название	Продолжительность назначения	Растворитель	Тип
Никотин	Novartis Consumer Health	Никотинелл	24 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Schering-Plough	Нитродур	12- 14 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Schwarz Pharma	Депонит	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Фентанил	Janssen Cilag	Дюрогезик	3 дня	Этанол	Raviolli

Таблица 2.

Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах

Активный ингредиент	Фирма	Название	Продолжительность назначения	Растворитель	Тип
17 b-эстрадиол	Berlex Labs	Climara	7 дней	Этерифицированная  жирная кислота	Матрикс
17 b-эстрадиол	Novartis	Estraderm	3 дня	Нет	Raviolli
17 b-эстрадиол	Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk	Menorest, Vivelle	3-4 дня	Олеиновая   кислота, пропиленгликоль	Матрикс
17 b-эстрадиол	Parke-Davis	FemPatch	7 дней	Этерифицированная жирная кислота	Матрикс
17 b-эстрадиол	Procter & Gamble	Alora	4 дня	Сорбитан монолеат	Матрикс
Клонидин	Boehringer Ingelheim	Catapres TTS	7 дней	Нет	Матрикс
Никотин	Elan	Prostep	24ч.	Нет	Матрикс
Никотин	Novartis	Habitrol	24ч.	Нет	Матрикс
Никотин	SmithKline Beecham	Nicoderm CQ	24 ч.	Нет	Матрикс
Никотин	Warner-Lambert	Nicotrol	16 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Berlex Labs	Minitran	12- 14 ч.	Этерифицированная жирная кислота	Матрикс
Нитроглицерин	Novartis	TransdermNitro	12- 14 ч.	Нет	Raviolli
Нитроглицерин	Schering-Plough	Nitrodur	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Schwarz Pharma	Deponit	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Нитроглицерин	Searle	Nitrodisc	12-14 ч.	Нет	Матрикс
Скополамин	Novartis	Transderm Scop	3 дня	Нет	Raviolli
Тестостерон	Novartis	Testoderm	24 ч.	Нет	Raviolli
Тестостерон	SmithKline Beecham	Androderm	24 ч.	Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин	Raviolli
Фентанил	Janssen Silag	Durogesic	3 дня	Этанол	Raviolli

 

6.2. Заместительная гормональная терапия

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата – эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит – эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.

Другой препарат – тестостерон – используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма. В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

 

 

 

 

Таблица 3.

Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки

Препарат	Показания	Компании разработчики
а-Интерферон	Рак, вирусная инфекция	Helix BioPharma
GP2128	Сердечная недостаточность	Gensia
KB R6806	Рвота	Organon
N0923	Болезнь Паркинсона	Discovery Therapeutics
Альпростадил	Сексуальные расстройства	MacroChem
Бупренорфин	Боль	Gruenenthal
Буспирон	Тревога, депрессия, расстройство внимания	Sano
Ветепорфин	Рак, псориаз, артрит, ретинопатия	British Columbia University
Диклофенак	Боль, воспаление	Noven
Ибупрофен	Остеоартриты	MacroChem
Изорбит динитрат	Стенокардия	Rotta
Инсулин	Диабет	Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA
Кетопрофен	Боль, воспаление	Noven
Кеторолак	Боль	Pharmetrix
Клонидин	Гипертония	Maruho
Ксаномелин	Болезнь Альцгеймера	Eli Lilly
Лидокаин	Боль, мигрень	American Pharmed, TheraTech
Метилфенидат	Расстройство внимания	Noven
Миконазол	Микозы	Noven
Никотин	Никотиновая зависимость	Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn
Никотин и мекамиламин	Никотиновая зависимость	Sano
Нитрат	Стенокардия	Pharmetrix
Нитроглицерин	Стенокардия	Hercon, Noven
Норэтистерон ацетат	Дефицит гормонов	Ethical
Норэтистерон и эстрадиол	Дефицит гормонов	Rotta
Оксибутин	Недержание мочи	Alza
Перголид	Болезнь Паркинсона	Athena Neurosciences
Пироксикам	Боль, воспаление	Noven
Празозин	Доброкачественная гипертрофия предстательной железы	Cygnus
Прогестоген	Дефицит гормонов	Noven
Сальбутамол	Астма	Noven
Сальбутамол + альбутерол	Астма	Sano
Селегилин	Болезнь Альцгеймера, депрессия	Somerset Laboratories
Синтетический прогестоген	Контрацепция, дефицит гормонов	Population Council
Скополамин	Рвота	Noven, Sano
Тестостерон	Гипогонадизм	Fabre
Тестостерон	Гипогонадизм, остеопороз	Ethical
Тестостерон	Дефицит гормонов	TheraTech
Тестостерон и эстрадиол	Дефицит гормонов	TheraTech
Тиатолсерин	Болезнь Альцгеймера	Axonyx
Тиацимсерин	Болезнь Альцгеймера	Axonyx
Тулобутерол	Астма	Hokuriku
Фенопрофен	Боль, воспаление	Noven
Физостигмин	Болезнь Альцгеймера	Pharmetrix
Флубипрофен	Боль, воспаление	Noven
Эстрадиол	Дефицит гормонов	Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier
Эстрадиол и левоноргестрел	Дефицит гормонов	Gruenenthal
Эстрадиол и норэтистерон	Дефицит гормонов	Ethical, Novartis
Эстрадиол и прогестин	Дефицит гормонов	Cygnus, TheraTech
Эстрадиол с синтетическим прогестогеном	Дефицит гормонов	Sano
Эстроген	Дефицит гормонов	Elan
Эстроген и прогестин	Дефицит гормонов	Hercon
Эстроген и прогестоген	Дефицит гормонов	Fournier, Sano
Эстроген и прогестоген	Контрацепция	Cygnus, Pharmetrix
Этинилэстрадиол	Дефицит гормонов	Cygnus
Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат	Дефицит гормонов	Warner- Lambert

 

6.3. Заместительная терапия никотиновой зависимости

Эффективная помощь при прекращении курения – замещение никотина – требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и ассоциируются с окрашиванием зубов, неприятным вкусом, зубной болью, стоматологическими проблемами и желудочно-кишечными расстройствами. Трансдермальная доставка никотина обходит эти потенциальные проблемы и обеспечивает легкость применения. К тому же одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч.

6.4. Анальгетики

Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противо-рвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.

7. Применение трансдермальных систем в лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных

Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачественной опухоли больные испытывают в 60–80% случаев, в связи с чем требуется регулярное назначение анальгетиков. Начиная с 70–80–х годов прошлого столетия, для широкого использования при лечении хронической боли у онкологических больных была предложена методика, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения и получившая название «трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ».[5] Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем, при их неэффективности – слабых и сильных опиоидов. В те годы в каждой из групп предлагалось использовать один–два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним достижением современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах – ретард–таблетки, трансдермальные терапевтические системы.

В настоящее время одним из длительнодействующих препаратов является морфин в виде таблеток пролонгированного действия. Однако морфин, имеющий активные метаболиты, достаточно часто вызывает классические опиоидные побочные эффекты, а в случае его пероральных форм ЖКТ–ассоциированные побочные явления особенно выражены. Кроме того, многие больные не могут принимать препараты морфина per os из–за опухоли, располагающейся в области головы и шеи, в желудочно-кишечном тракте, и непроходимости кишечника или в связи c болезненными поражениями ротовой полости, периодическими тошнотой и рвотой (при этом не всегда достигается адекватное обезболивание даже в больших дозировках препарата).

В этих случаях трансдермальная доставка лекарств является наиболее приемлемым, а подчас и единственным способом введения. Препаратами выбора являются инновационные анальгетики, представленные в новой лекарственной форме – в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). ТТС представляет собой пластырь, содержащий лекарственный препарат. Длительность действия одного пластыря составляет 72 часа. При нанесении пластыря на кожу молекула лекарственного вещества диффундирует через роговой слой, проникает в эпидермис, дерму, затем через сосудистую сеть поступает в кровоток и доносится к соответствующим органам и системам. Данный путь введения лекарственного препарата имеет целый ряд преимуществ:

• прежде всего – повышение качества жизни пациентов с хронической болью, требующей длительного лечения: неинвазивность лекарственной формы, удобный режим приема лекарственного препарата (1 раз в 3 суток);
• концентрация препарата в крови нарастает постепенно и сохраняется постоянной, без колебаний при постоянном применении. Отсутствие пиков концентраций опиоида в крови обеспечивает препарату наибольшую наркологическую безопасность и снижает риск депрессии дыхательного центра, характерных для опиоидных анальгетиков короткого действия (особенно инъекционных);
• доза, необходимая для адекватного проявления действия лекарственного препарата уменьшается за счет снижения потерь препарата, связанных с эффектом «первого прохождения через печень». Препарат лучше переносится, снижается частота ЖКТ–ассоциированных побочных эффектов;
• обеспечение стабильного контроля боли с помощью трансдермальных пролонгированных форм снижает нагрузку на медицинский персонал поликлиники, бригады скорой помощи и т.д. 
  Тем не менее имеются и некоторые ограничения при использовании и изготовлении ТТС. Это – возможные аллергические реакции кожи на лекарственное начало или неактивные компоненты системы. Промежуток времени от момента размещения ТТС до достижения максимума действия длиннее, чем при использовании других способов введения лекарств, поэтому в первые сутки применения пациент должен получать предыдущую обезболивающую терапию.

Трансдермальный путь введения возможен не для всех лекарственных субстанций. Прежде всего они должны обладать определенными физико–химическими свойствами, позволяющими способствовать проникновению их в кожу в терапевтически эффективном количестве. Молекула препарата должна по электрическим свойствам быть нейтральной, т.к. положительный или отрицательный заряд может затруднять ее продвижение по гидрофобному роговому слою; молекулярная масса лекарства должна быть не более 500 Дальтон.