Трансдермальные терапевтические системы

Курсовая

Трансдермальные терапевтические системы

 

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Актуальность темы исследования обусловлена технологическим прорывом в области фармацевтики, где разрабатываются не только лекарственные препараты, но и способы их введения в организм. Ретроспективный анализ фармации, проведенный В. Н. Тохмахчи, показал, на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, лекарственной форме придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было лекарственное вещество - действующее начало, от которого и зависела активность препарата. Но опыт применения показал, что активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие лекарственные вещества активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. Таким образом, форма лекарственного

Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из лекарственной формы, наиболее удачными и популярными из которых оказались трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которым и посвящена эта работа.

Цель данной курсовой работы исследовать особенности конструкции и действия трансдермальных терапевтических систем.

Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:

1. рассмотреть кожу как проводник лекарственных средств;

2. дать определение понятию  «трансдермальные терапевтические системы»;

3. изучить конструкцию  трансдермальных терапевтических систем;

4. представить виды трансдермальных терапевтических систем.

Структурно работа представлена введением, двумя главами, заключением, списком литературы и приложением. 
1. ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ КАК НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

 

1.1. Кожа  как проводник лекарственных  веществ

 

С древних времен китайским целителям были известны свойства кожи, как регулятора разнообразных физиологических функций. Кожу называют «центральной нервной системой», вынесенной на периферию. Это самый большой орган человека, имеющий множество функций и отвечающий за материальный и энергетический обмен с окружающей средой [14].

Кожа является очень сложной и до конца не изученной частью человеческого организма. Она имеет тесную взаимосвязь с внутренними органами, которая определяется способностью кожи выполнять свои функции. Например, при болезнях печени кожа желтеет, при заболеваниях сердечно — сосудистой системы кожа становится сухой и шелушащейся, при болезнях почек, кожа под глазами истончается.

Кожа является естественным барьером, стоящим на пути действия химических, физических и микробных факторов внешней среды, участвует в процессах дыхания, теплорегуляции, синтезе биологически активных веществ, очистке организма от шлаков. Кожа также обладает способностью впитывать до полутора литров воды во время приема ванн и купания воду, а так же натуральные вещества.

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой - stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

Рисунок 1. Структура кожи.

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

 

1.2. Понятие трансдермальных терапевтических систем

 

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам [4].

ТТС предназначены для непрерывной атравматической подачи ЛВ в системный кровоток с заранее заданной скоростью в течение длительного времени. Тем самым ТТС представляют собой значительно упрощенный аналог инфузионного насоса или, как мы его называем, «сухую капельницу». От последней они отличаются значительно более длительным действием при однократном применении, атравматичностью, отсутствием необходимости иммобилизации больного и наличия медицинского персонала при их применении. Однако подача адекватных объемов жидкости с помощью ТТС невозможна, поэтому ТТС - «сухая капельница», подающая ЛВ без заметного количества жидкости. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество жизни, а в ряде случаев является наиболее эффективным методом терапии (например, в случае сердечнососудистых заболеваний, таких как стенокардия или гипертония, или облегчение менопаузального синдрома) [2].

Основной частью многих ТТС является полимерная матрица, содержащая ЛВ и определяющая скорость и характер его высвобождения на кожу.

Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.

• В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.

• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.

• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.

• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.

• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.

• Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).

• Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом [2].

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений.

• Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.

• Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами.

• Только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.

• Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве [7].

Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.

Рисунок 2. Способность лекарственного вещества к проникновению через несколько слоев кожи

Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме.

Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения [3].

Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.

Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности) [15].

Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических "веществ-усилителей" и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.

Усовершенствование биохимических составляющих ТТС.

При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны [9].

Еще один вариант - использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний [5].

Ионофорез - использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.

Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.

Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи [8].