Цитокины и воспаление

      Под влиянием  цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФα, ИЛ-8, ФНОα), продуцируемых  активированными нейтрофилами, а  также моноцитами/макрофагами, их  фагоцитарная, метаболическая и  бактерицидная активности повышаются  в несколько раз.

      Микробицидные  свойства макрофагов обеспечиваются, главным образом, благодаря гидролитическим  ферментам, катионным белкам, их  способности продуцировать активные  формы кислорода.

      При воспалении  инфильтрация ткани лимфоцитами  повышается в несколько раз. Наивные  лимфоциты не способны развивать  эффекторные иммунные реакции, продуцировать  специфические антитела и оказывать  цитотоксическое действие. Иммунные  механизмы включаются в защиту  организма от патогенов, когда  неспецифические гуморальные и  клеточные факторы оказались  неспособными элиминировать патоген. При таком развитии событий  иммунные реакции являются неотъемлемой  частью воспалительного процесса. Активация наивных лимфоцитов  антигеном происходит, как правило, в регионарных лимфатических  узлах либо в лимфоидной ткани  слизистых покровов (пейеровых бляшках  кишечника, лимфоидных узелках бронхов, мочевого пузыря). В лимфоидной  ткани макрофаги, дендритные клетки, захватившие антиген, презентуют  его в иммуногенной форме Т-лимфоцитам  хелперам. Активированные Т-лимфоциты  хелперы вступают в контактное  взаимодействие с активированными  антигеном В-клеток. В результате  этого взаимодействия В-лимфоциты  получают необходимые активационные  сигналы, запускающие их в пролиферацию  и дифференцировку, в результате  которых формируется антигенспецифичный  пул плазматических клеток, который  и выступает в качестве продуцента  антител.

      Развитие гуморального  иммунного ответа приводит к  образованию антител, а результатом  клеточного иммунного ответа  является образование Т-киллеров. Клеточная форма является основной  в защите организма от вирусных  инфекций, антительная – в защите  от внеклеточных микробов.

Продуцируемые в лимфоидной  ткани антитела поступают в  ток крови, с которым и направляются  к месту концентрации патогена (воспаления). Антитела нейтрализуют  токсины, продуцируемые микробами, агглютинируют микробные клетки, что делает их более доступными  для фагоцитоза.

 

 

41

 

    Можно выделить две группы цитокинов, одна из которых обладает провоспалuтельным действuем, а другая - протuвовоспалuтельным. 
Провоспалuтельным действuем обладают ИЛ-1, 6, 8, 12, 17, 18, ИНФγ, ФНОα, ФНОβ, GM-CSF. Провоспалительные эффекты цитокинов связаны с их возможностями активировать клетки иммунной системы, способствовать их дифференцировке, стимулировать выработку иммуноглобулинов, обеспечивать адгезию и хемотаксис фагоцитов. С другой сто­роны, чрезмерная активность провоспалительных цитокинов может приводить к деструкции тканей.

    Протuвовоспалuтельным действuем обладают  ИЛ-10, TGFb, ИНФα, ИНФβ.  Протuвовоспалительные  цитокины ограничивают развитие  воспалительного процесса. Так, TGFb подавляет активность естественных  киллеров, снижает пролиферацию  В- и Т-лимфоцитов. 
При не осложненном течении воспалительного процесса про- и противовоспалительные цитокины уравновешивают друг друга. Смещение этого 6аланса может привести к мощной альтерации тканей или же к длительному, вяло текущему хроническому воспалению. 
Ряд цитокинов (ИЛ-1, 6, ФНОα, ИНФγ) являются эндогенными пирогенами, т.е. веществами, вызывающими лихорадочную реакцию, как правило, сопровождающую воспаление.

 

43

 

 В настоящее время выделяют 4 типа аллергических реакций (гиперчувствительности), которые различаются между собой  по механизму развития и клинической  картине.

   Реакции I, II, III типов обусловлены  антителами. Этот тип реакций  относится к реакциям «немедленного»  типа. Реакции IV типа обусловлены  Т-клетками. Этот тип реакций относится  к реакциям «замедленного» типа (гиперчувствительности замедленного  типа, ГЗТ). Для развития реакций  ГЗТ и их клинического проявления  требуется значительно больше  времени, чем для проявления реакций  немедленного типа. Реакции немедленного  типа развиваются через несколько  минут после проникновения антигена  в сенсибилизированный организм, реакции замедленного типа –  через 2-3 суток.

   Различные типы аллергических  реакций могут встречаться как  в чистом виде, так и сосуществовать  в различных сочетаниях или  же может происходить переход  одного типа реакций в другой  тип.

 

44

 

 Клиническая манифестация аллергических  реакций I типа обусловлена биологически  активными веществами, выбрасываемыми  тучными клетками и базофилами  крови в процессе их дегрануляции.

   Все медиаторы, выбрасываемые  из тучных клеток, делятся на  первичные и вторичные. Первичные  медиаторы продуцируются в клетках  до дегрануляции и хранятся  в гранулах. К наиболее значимым  из них относятся гистамин, серотонин, хемотаксины эозинофилов и нейтрофилов, протеазы, гепарин.

   Вторичные медиаторы  синтезируются после антигенной  активации клеток. К ним относятся  фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, брадикинины, цитокины: ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ТФР-β, ГМ-КСФ. Медиаторы, секретируемые тучными  клетками и базофилами крови.

   Гистамин. Образуется в результате  декарбоксилирования аминокислоты  гистидина. Его действие прослеживается  уже в первые минуты после  активации тучных клеток. Биологические  эффекты, наблюдаемые при аллергических  реакциях, проявляются сокращением  гладкой мускулатуры бронхов  и кишечника, повышением проницаемости  венул, увеличением секреции слизи.

   Лейкотриены и простагландины. Эти медиаторы являются метаболитами  арахидоновой кислоты. Биологические  эффекты, вызываемые этими веществами, значительно сильнее и дольше  сохраняются, чем таковые, опосредованные  гистамином. Лейкотриены и простагландины  вызывают бронхоспазм, повышают  сосудистую проницаемость, усиливают  секрецию слизи, вызывают агрегацию  тромбоцитов.

   Цитокины. Цитокины, продуцируемые  тучными клетками и базофилами, являются факторами, поддерживающими  местное воспаление, а также факторами  локальной концентрации нейтрофилов, эозинофилов и базофилов. ИЛ-4 повышает  секрецию IgЕ В-клетками. ИЛ-5 повышает  активность эозинофилов. Высокая  концентрация ФНО-α способна приводить  к шоку при системной анафилаксии.

   Важным регулятором аллергических реакций I типа выступают Тн1 и Тн2-лимфоциты и продуцируемые ими цитокины. Установлено, что Тн1-клетки подавляют этот тип иммунного ответа, а Тн2-клетки, напротив, его усиливают. Показано, что продуцируемые Тн2-лимфоцитами цитокины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 способны усиливать аллергические реакции. Доказано, что ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10 стимулируют продукцию тучными клетками биологически активных веществ; ИЛ-3 и ИЛ-5 ускоряют созревание эозинофилов, повышают активность, способствуют их концентрации в месте проникновения аллергена. Установлено, что главенствующая роль в развитии аллергических реакций I типа принадлежит ИЛ-4. Он является тем фактором, который стимулирует дифференцировку IgE-коммитированных В-лимфоцитов, обладает способностью переключать синтез иммуноглобулинов на IgE.

 

45

 

После образования комплекса, состоящего  из сенсибилизированного лимфоцита (1) и клетки-мишени (2), содержащей  аллерген (3), происходит выделение  различных лимфокинов — интерлейкина-2, стимулирующего В-лимфоциты, хемотаксических  факторов, вызывающих хемотаксис  лейкоцитов, фактора, ингибирующего  движение макрофагов (MIF) и вызывающего  их накопление, а также лимфотоксина, повреждающего расположенные рядом  клетки, и других факторов.

 

46

 

Иммунный комплекс, образованный  в результате соединения антигена (1) с антителом (2), откладывается  в стенке сосуда. На нем фиксируется  комплемент (3). Комплексы фагоцитируются  нейтрофилами, которые выделяют  лизосомальные ферменты (указано  стрелками). Повышению проницаемости  способствует освобождение базофилами  гистамина и тромбоцитактивирующего  фактора, который вызывает агрегацию  тромбоцитов (4) на эндотелиальных  клетках (5) и стимулирует выделение  из тромбоцитов гистамина и  серотонина.

 

47

 

   В верхней части рисунка видна клетка с фиксированными на ней антителами (1), комплемент (2) изображен в виде полулун.

   Комплемент-опосредованная цитотоксичность обусловлена комплементом (2), присоединившимся к антителам (1), фиксированным на клетке-мишени. В результате активации комплемент вызывает повреждения мембраны клетки-мишени, что приводит к ее лизису.

   Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность вызвана присоединением К-клеток (3), образующих супероксидный анион-радикал (О2-), повреждающий клетку-мишень (указано стрелкой).

   Фагоцитоз клетки-мишени происходит путем взаимодействия антител, фиксированных на клетке (1), с Fс-рецепторами фагоцита, поглощения клетки-мишени фагоцитом (4) и переваривания ее. Кроме этого, фагоциты поглощают клетки-мишени, поврежденные в результате комплемент-опосредованной антителозависимой и клеточно-опосредованной цитотоксичности.

 

48

 

    Общий механизм развития аллергической реакции немедленного типа, имеющий две фазы: развитие ранней фазы реакции, или классический путь, и развитие поздней фазы реакции.

    В развитии ранней фазы реакции принимают участие тучные клетки и базофилы, на которых фиксируются антитела-реагины (1). При присоединении к этим антителам соответствующих аллергенов (2) из тучных клеток высвобождаются медиаторы: гистамин, повышающий проницаемость сосудов и вызывающий спазм гладких мышц, эозинофильные хемотаксические факторы (ЭХФ), вызывающие хемотаксис эозинофилов, высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор (ВНХФ), обеспечивающий хемотаксис нейтрофилов, тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), вызывающий агрегацию тромбоцитов и освобождение из них гистамина и серотонина. Активированные медиаторами эозинофилы выделяют вторичные медиаторы: диаминооксидазу (ДАО), арилсульфатазу (АС). Активированные нейтрофилы освобождают ТАФ и лейкотриены (ЛТ).

    В развитии поздней фазы реакции принимают участие макрофаги, эозинофилы и тромбоциты. На них также фиксируют антитела-реагины (1). При соединении с соответствующим аллергеном (2) из клеток выделяются медиаторы, вызывающие повреждение и развитие воспаления, — катионные белки, активные формы кислорода (АФК), пероксидаза, а также тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), лейкотриен (ЛТВ4).