Наиболее изученное антирадикальное
средство - a-токоферол (витамин Е). Витамин
Е является природным антиоксидантом,
содержащим фенольное кольцо с системой
сопряженных двойных связей, защищающим
различные вещества от окислительных
изменений, участвующим в биосинтезе гема
и белков, пролиферации клеток, тканевом
дыхании и других важнейших процессах
клеточного метаболизма. Он может выполнять
структурную функцию, взаимодействуя
с фосфолипидами биологических мембран.
Токоферол тормозит ПОЛ, предупреждая
повреждение клеточных мембран, элиминирует
свободные радикалы, восстанавливая их.
Поток протонов от фонда НАДФН+ и НАДН
к токоферолу осуществляется цепью антирадикальных
эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат)
при участии соответствующих редуктаз
и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного
действия препарата заключается в переносе
водорода фенильной группы на перекисный
радикал:
R-OO - + a-ТокОH _____ R-OОH + a-ТокО-
R-OO - + a- ТокО- _____ R-OОH + a-Ток (неактивный)
Феноксил - радикал, который
образуется при этом, сам по себе достаточно
стабилен и в продолжение цепи не участвует
[4, c. 65].
Синергичный эффект оказывает
аскорбиновая кислота, восстанавливающая
продукт окисления токоферола - a-токофероксид
в a-токоферол. Как и другие жирорастворимые
витамины, витамин Е хорошо всасывается
в верхних отделах тонкой кишки и поступает
в кровяное русло через лимфатическую
систему. В крови связывается с b-липопротеидами.
Около 80% введенного в организм токоферола
через неделю экскретируется желчью, а
небольшая часть выводится в виде метаболитов
с мочой.
Суммарный антиоксидантный
эффект a-токоферола не слишком выражен,
так как в процессе нейтрализации свободных
радикалов данным веществом образуются
соединения с остаточной радикальной
активностью. Другой недостаток a-токоферола
заключается в его липофильности и нерастворимости
в воде, что затрудняет создание лекарственных
форм a-токоферола для парентерального
введения, необходимых при оказании неотложной
помощи. Выход здесь состоит в создании
липосомальных форм a-токоферола, более
эффективных и потенциально пригодных
для парентерального введения. Главное
достоинство a-токоферола - очень малая
токсичность, как у эндогенного соединения.
Эмпирически витамин Е применяют
при самых разнообразных заболеваниях,
однако большинство сообщений об эффективности
токоферола базируется на единичных клинических
наблюдениях и экспериментальных данных.
Контролируемые исследования практически
не проводились. В настоящее время нет
четких данных о роли витамина Е в предупреждении
опухолевых заболеваний, хотя показана
способность препарата снижать образование
нитрозаминов (потенциально канцерогенные
вещества, образующиеся в желудке), уменьшать
образование свободных радикалов и оказывать
антитоксическое действие при применении
химиотерапевтических средств. Токоферол
в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в день оказывает
терапевтический эффект у больных с синдромом
перемежающейся хромоты, что, возможно,
связано с улучшением реологических свойств
крови. Терапевтические дозы витамина
Е могут защищать генетически дефектные
эритроциты при талассемии, недостаточности
глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Данные Кембриджского исследования CHAOS
по применению антиоксидантов в кардиологии,
опубликованные в 1996 году, позволяют говорить,
что у больных с достоверным (ангиографически
подтвержденным) коронарным атеросклерозом
прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг
(400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта
миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний в этом случае не снижается.
Благоприятный эффект проявляется лишь
после годичного приема токоферола.
В то же время, в исследовании
HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось
наряду с рамиприлом действие витамина
Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение
этого антиоксиданта в течение примерно
4,5 лет не оказывало никакого влияния ни
на первичную (ИМ, инсульты и смерти от
сердечно-сосудистых заболеваний), ни
на какие-либо другие конечные точки исследования.
В другом крупном исследовании по первичной
профилактике атеросклеротических заболеваний
у людей по крайней мере с одним фактором
риска (гипертония, гиперхолестеринемия,
ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего
родственника или преклонный возраст)
витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении
3,6 лет и не оказал никакого действия ни
на одну из конечных точек (частота случаев
сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых
событий). Не подтвердилась эффективность
витамина Е и в большинстве других случаев
(гиперхолестеринемия, тренированность
спортсменов, сексуальная потенция, замедление
процессов старения и многие другие).
Длительный прием витамина
Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных
реакций. Возможные проявления токсического
действия токоферола проявляются при
парентеральном введении больших доз.
Совместно с витамином Е в организме
действует и аскорбиновая кислота (витамин
С), способная образовывать окислительно-восстановительную
пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая
кислота. Вероятно, на границе раздела
липиды/водная фаза аскорбиновая кислота
обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает
его окисленную форму после атаки свободных
радикалов. Кроме того, предполагается,
что витамин С может предотвращать или
делать обратимым процесс окисления восстановленного
глутатиона (GSH) до его функционально неактивной
формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством
является то, что аскорбиновая кислота
проявляет выраженный антиоксидантный
эффект только в отсутствии металлов переменной
валентности (ионов железа и меди); в присутствии
же активной формы железа (Fe3+) , она может
восстанавливать его до двухвалентного
железа (Fe2+), которое способно высвобождать
гидроксильный радикал по реакции Фентона,
проявляя свойства прооксиданта. Фактически
достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы
избежать его дефицита в организме, но
для того, чтобы он мог активно функционировать
как антиоксидант, необходимо принимать
его в значительно большем количестве
- 80-150 мг/сутки.
Ретинол (витамин А) и b-каротин
(провитамин А) являются составной частью
естественной антиоксидантной системы
клетки и обладают определенным антиоксидантным
действием, однако оно подтверждено преимущественно
в экспериментальных исследованиях на
животных. Согласно мембранной теории
действия витамина А, ретинол способен
проникать в гидрофобную зону биомембран
и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми
монослоями на границе раздела фаз, вызывая
перестройку мембран клетки, лизосом и
митохондрий. b-Каротин выполняет антиоксидантные
функции за счет наличия изопреноидных
участков в своей формуле. Рекомендуемая
доза для мужчин старше11 лет составляет
1000 мкг ретинола или 6 мг бета-каротина,
тогда как для женщин аналогичной возрастной
группы эта доза меньше и составляет 800
мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный
риск несет применение этих препаратов
у беременных, поэтому норма при беременности
и лактации установлена соответственно
200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям
до трех лет требуется приблизительно
400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700
мкг [9, c. 87].
Особый интерес представляет
комбинированное применение эндогенных
антиоради-кальных антиоксидантов. В исследовании
HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности
симвастатина исследовалось и профилактическое
действие антиоксидантов. Применение
комплекса витаминов (600 мгвитамина Е,
250 мг витамина С и 20 мг бета-каротина/ сут)
продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало
каких-либо отличий в групах плацебо и
у принимавших витамины. Более того, если
и имелась какая-то тенденция, то в сторону
превышения числа сосудистых событий
в группе антиоксидантного вмешательства.
Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis
Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости
от уровня холестерина липопротеидов
высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных
с коронарной болезнью сердца с подтвержденными
стенозами коронарных артерий и низким
ХС ЛПВП была использована более высокая,
чем в HOPE и HPS доза витамина Е (800 МЕ/сут).
В комбинацию были также включены 1000 мг
витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена.
Действие антиоксидантов сравнивалось
с эффектом комбинированного применения
симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин).
Кроме того, одна из групп получала симвастатин+ниацин
и антиоксиданты. Исследование продолжалось
3 года и выявило, что антиоксиданты никак
не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации
с гипохолестеринемическими препаратами
уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП
и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительным
в плане применения антиоксидантов оказались
ангиографические и клинические данные
этого исследования.
В настоящее время нет убедительных
данных о выраженной антирадикальной
активности эндогенных препаратов при
различной патологии у человека, а также
об их эффективности при отдельной кардиологической
патологии. Кроме того, имеются определенные
ограничения в применении лекарственных
средств, содержащих витамин А и каротиноиды,
связанные с их возможной тератогенной
активностью. Есть сообщения об увеличении
вероятности развития рака легких у курильщиков
на 18-28% при использовании b-каротина.
Убихинон - кофермент, широко
распространенный в клетках организма.
Он является переносчиком ионов водорода,
компонентом дыхательной цепи. В митохондриях,
кроме того, убихинон кроме специфической
окислительно-восстановительной функции
способен выполнять роль антиоксиданта.
В химическом отношении это производное
бензохинона. Убинон в основном используется
в комплексной терапии больных ишемической
болезнью сердца, при инфаркте миокарда.
При применении препарата улучшается
клиническое течение заболевания (преимущественно
у больных I-II функционального класса),
снижается частота приступов; увеличивается
толерантность к физической нагрузке
и возрастает пороговоя мощность; повышается
в крови содержание простациклина и снижается
тромбоксана. Однако, необходимо учитывать,
что сам препарат не приводит к увеличению
коронарного кровотока и не способствует
уменьшению кислородного запроса миокарда.
Вследствие этого антиангинальный эффект
препарата проявляется через некоторое,
иногда довольно значительное (до 3-х месяцев)
время. В комплексной терапии больных
с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами
и ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента. При этом снижается риск развития
левожелудочковой сердечной недостаточности,
нарушений сердечного ритма. Препарат
малоэффективен у больных с резким снижением
толерантности к физической нагрузке,
а также при наличии высокой степени склеротического
стенозирования коронарных артерий.
Препарат обычно хорошо переносится.
Иногда возможны тошнота и расстройства
стула, в этом случае прием препарата прекращают.
В целом, в качестве антиоксиданта убихинон
пока менее изучен, чем a-токоферол. Его
главное достоинство, как и у всех эндогенных
соединений - относительно небольшая токсичность.
1.2.2 Синтетические препараты
(ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид
(димексид), олифен (гипоксен))
Из синтетических более исследован
в эксперименте и клинике ионол (дибунол)
- липофильный препарат, представляющий
собой бутилокситолуол. Антиоксидантные
свойства препарата сопряжены с его способностью
связывать активные формы и соединения
кислорода с образованием стабильного
феноксильного радикала, не принимающего
участия в цепи окислительных превращений
и прерывающего цепи окисления в субстрате.
Ионол обладает выраженной
антиоксидантной активностью и первоначально
был предложен для местного применения
(рак и папилломатоз мочевого пузыря; ожоги,
отморожения, язвы). Имеются данные о фармакокинетике
5% линимента препарата при его наружном
применении. Он хорошо всасывается с поверхности
кожи, накапливается в богатых липидами
тканях и определяется в очаге поражения
в концентрациях, достаточных для проявления
терапевтического эффекта - 32-86 мг/кг. При
этом Сmax в крови не превышает 0,64 мг/л и
в последующем (через 4 часа после нанесения
препарата на кожу) снижается до 0,24 мг/л.
При многократном применении ионола имеется
прямая зависимость между концентрацией
препарата в пораженных тканях и кратностью
нанесения на кожу. Учитывая это, препарат
можно применять местно 2-3 раза в сутки
под окклюзионную повязку длительностью
до 2-3 недель.
К синтетическим антирадикальным
средствам относятся также эмоксипин
и пробукол.
Эмоксипин - препарат класса 3-оксипиридина,
обладающий широким спектром биологического
действия. Он ингибирует свободнорадикальное
окисление, активно взаимодействует с
перекисными радикалами липидов, гидроксильными
радикалами пептидов, стабилизирует клеточные
мембраны. Кроме того, препарат снижает
агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов,
уменьшает полимеризацию фибрина, тормозит
переход фибрина-мономера в фибрин-полимер,
ингибирует фосфодиэстеразу циклических
нуклеотидов, увеличивает содержание
цАМФ и цГМФ в клетках.
Первоначально был предложен
для применения в офтальмологической
практике, однако впоследствии с успехом
стал применяться в лечении других заболеваний,
сопровождающихся усилением перекисного
окисления липидов и гипоксией (инфаркт
миокарда, реперфузионный синдром, нестабильная
стенокардия, ишемические и геморрагические
нарушения мозгового кровообращения различного
генеза). В остром периоде инфаркта миокарда
ограничивает величину очага некроза,
улучшает сократительную способность
сердца и функцию его проводящей системы.
В этом слусае препарат может комбинироваться
с изосорбида-5-монониратом, что позволяет
достичь большего антиангинального и
противоаритмического эффектов, предотвратить
развитие сердечной недостаточности и
разрыва миокарда.
Препарат используется также
для профилактики осложнений при коронарной
ангиографии (за день до манипуляции и
в день процедуры внутривенно капельно
10 мл 1% раствор эмоксипина в 100 мл изотонического
раствора натрия хлорида со скоростью
20-30 кап/мин). Эмоксипин эффективен в комплексной
терапии непароксизмальной наджелудочковой
тахикардии и тахи-бради формы синдрома
слабости синусового узла у детей (при
данной патологии он превосходит мексидол).
Пробукол (фенбутол) относится
к производным бутилфенолов и является
гиполипидемическим средством. Он вызывает
подавление синтеза холестерина на ранних
стадиях, в определенной мере снижает
его абсорбцию из кишечника, увеличивает
обратный транспорт холестерина из периферических
тканей в печень. Мало влияет на концентрацию
в крови триглицеридов и ЛПОНП, практически
не влияет на рассасывание уже существующих
бляшек. Препарат медленно всасывается
при приеме внутрь, хорошо растворяется
в жировой ткани, постепенно выделяясь
в кровь, поэтому его действие сохраняется
в течение длительного времени (до шести
месяцев после прекращения терапии). Выделяется
в основном с желчью и калом, в малой степени
с мочой. Особенность действия препарата
состоит в том, что он, связывая активные
формы кислорода, предотвращает свободнорадикальное
окисление липопротеинов низкой плотности
в плазме, тем самым уменьшает их захват
макрофагами и превращение последних
под эндотелием сосудов в "пенистые"
клетки, образующие основу атеросклеротической
бляшки. Под влиянием препарата увеличивается
активность антиоксидантных ферментов.
Следует отметить, что в целом,
синтетические антиоксиданты характеризуются
более частыми нежелательными эффектами
по сравнению с эндогенными соединениями.
Для выявления показаний и противопоказаний
к назначению синтетических антиоксидантов,
безусловно, требуются дальнейшие исследования
[7, c. 8].
1.3 Свободные радикалы
в биологических системах
Известно, что в органических молекулах
(включая те, из которых состоит организм
человека) электроны на внешней электронной
оболочке располагаются пара ми — одна
пара на каждой орбитали. Свободные ради
калы отличаются от обычных молекул тем,
что у них на внешней электронной оболочке
имеется неспаренный (одиночный) электрон.
Это делает радикалы химически активными,
поскольку радикал стремится либо вернуть
себе недостающий электрон, отняв его
от окружающих молекул, либо отдать лишний
электрон. В обоих случаях молекула-мишень
модифицируется.
Неспаренный
электрон в радикалах принято обозначать
точкой. Например, радикал гидроксила
обозначают HO*, радикал перекиси водорода
HOO*, ради кал супероксида *OO или O2~. Как
пример приведены формулы трех радикалов
этилового спирта: CH3CH2O*; CHjC'HOH; 'CH2CH2OH.