Адамның тұқым қуалайтын патологиясындағы тұқым қуалаушылық пен ортаның рөлі

 

 

                   Адамдардың хромосомалық аурулары

 

  Қазіргі кездегі ғылыми деректерге қарағанда дүниеге келген нәрестелердің 5% әр түрлі генетикалық өзгерістермен туылады, ал олардың ішінен 0,5% шамасындағы  балаларда хромосомалық аурулар байқалады. Бүгігі таңда 700-ге жуық хромосомалық аберациялар (бұзылыстар) сипатталып жазған, олардың ішінен 100-ге жуығы адамдардың ақыл-есінің  кеміс болуына, денелерінің дамуының бұзылуына, әр түрлі зілді хромосомалық аурулардың дамуына алып келеді. Адамдардың хромосомалық ауруларының  негізіг клиникалық сипаты ретінде туабіткен ақаулықтарды, ақыл-есінің кем болуын, ұрпақ қалдыра алмауын, өздігінен түсік тастауын   т.с.с  атауға болады.

    Хромосомалық аурулар деп - клиникалық сипаттары жағынан түрліше болып келген адамдар патологиясының үлкен бір тобын айтамыз. Олардың бәрінің себептері бір – ол әр түрлі хрмосомалық мутациялар. Хромосомалық аурулардың басқатұқым қуалайтын аурулардан ерекшілігі Г. Мендель заңдарынан өзгеше жолмен тұқым қуалауы.

    Хромосомалық  аурулар ата - аналарының гаметаларында  пайда болған мутациялар, не ұрықтың дамуының алғашқы кезеңдерінде пайда болған мутациялар салдарынан қалыптасуы мүмкін. Гаметаларда пайда болған мутациялар бұл аурудың  толық нұсқасының, ал ұрық жасушаларында пайда болған мутациялар аралас, (мозайкалық)  формасының дамуына алып келеді. Аралас формалы ағзалардың кейбір жасушаларында қалыпты кариотип кездесуі мүмкін.

    Адамдар  гаметаларында кездесетін хромосомалық  анаманиялардың жалпы саны 750-ге  жуық, ал оның 700-і хромосомалар құрылымының бұзылуларынң (аберрация) үлесіне тиеді.

 

                   Хромосомалық ауруларының пайда болу тетіктері

 

     Көптеген хромосомалық аурлардың пайда болуының басты себебі – тарихи қалыптасқан жүйенің –кариотиптің өзгеруі, яғни хромосома сандарының не хромосомалардың құрылымының бузылуы болып табылады.

   Ағзалардың  хромосома сандарының ауытқуы  жасушаның дұрыс бөлінбеуінің  не әр түрлі мутагендік факторлардың  әсерінен жасуша бөлінуінде хромосомалардың  бір-бірінен ажраспауының салдарынан болады. Бұл хромосома санының еселеп өсуіне (полисомия – 3п, 4п, 5п, 6п т.с.с ) не қалыпты кариотиптің бір немесе бірнеше хромосомаға көбейіп не кемуіне алып келеді (анеуплоидия) – моносомия 2п-1; трисомия 2п+1.

     Толық  триплоидия (3п) және тетроплоидия (4п) адамдарда тек кенеттен, өздігінен өліп қалады. Ал, өсімдіктерде полиплоидия  мәдени өсімдіктерге көптеген жағымды қасиеттер береді, сондықтан селекционерлер оларды жаңа сорттарды алу үшін кеңінен қолданылады.

    Анеуплоидия  – аутосомдардың не жыныс хромосомалардың сандарының бір немесе бірнеше хромосомаға ауытқуы салдарынан болуы мүмкін.

    1-12 жұп  ірі хромосомалардың ауытқулары  бар ұрықтар, әдетте, өте ерте  өліп қалады, яғни летальді болады 13-18 жұп хромосомалардың трисомиялары (13+; 18+; ) жартылай летальды (сублетальды) болады да нәрестелер балалық шағында – ақ  өліп қалады. Жыныс хромосомаларының ауытқуларының (ХО,ХХУ,ХХУУ, т.с.с ) және кейбір аутсомдардың трисомиялары (13+, 18+ ,21+ ) тіршілік қабілеті айтарлықтай жоғары дәрежеде болуы мүмкін.

     Қазіргі  кезде сипатталған 100-ге жуық  хромосомалық аурулардың 95 негізінен  5 хромосомалық ауытқуларға тән  болады:13, 18, 21 хромосома трисомиялары, Шерешевский –Тернер  синдромы (45, ХО), Клайнфельтер синдрамы (47, ХХУ) 

 

Синдром деп – белгілі бір ауруға жатпайтын бірнеше ауру белгілерінің бір адамда қатар келуін  айтамыз.

 

Даун  синдромы.1855 ж Л.Даун сипаттап жазған, бірақ оның себептері 100 жылдан кейін 1958 ж Ж.Лежен анықтаған. Нәрестерлердің Даун синдромымен туылуы нан жасына байланысты, мысалы 20 жастағы аналар 1:1800, 30 жастағы – 1:1000, 40 жастағы – 1:100 ауру балаларды дүниеге алып келеді.

   Клиникалық сипаты – ақыл-есінің туа біте кем болуында. Оның себебі – 21 хромосоманың  q22.3 аймағындағы супероксиддисмутаза генінің дозасының көбеюі болуы мүмкін. Оларды оқып – үйретуге болады, бірақ жазуға , санауға үйрету мүмкін емес. Орталық нерв жүйелерінде айтарлықтай ауытқушылықтар болмаса да икемсіз, епсіз, жайсыз болып келеді. Бұл аурудың негізгі фенотиптік сипаттары: бойы аласа, шүйдесі тегіс, бас сүйектері кішкентай трахицефальды, эпикант дамыған, көздері қысыңқы, мұрындарының түбі жалпақ, кең кеңсірікті болып келеді.

   Олардың  53% жүрек – қантамыр жүйесінің  бұзылуы, сол сияқты, барлық ішкі  секреция бездерінің қызметтерінің  бұзылыстары байқалады.

   

 

 

Дерматоглификасы  – алақандарының терең көлденең сызықтарының және шынашығында 2-жұмытылған бүгілу сызықтарының орнына тек 1 ғана сызықтың болуымен сипатталады.

 

                                     Х-тіркескен аурулар

 

    Бұл топқа жыныс хромосомаларындағы гендерінің мутациясы арқылы дамитын аурулар жақызылады. Олардың  көпшілігі Х-тіркескен тип арқылы тұқым қуалайды, ал У-хромосомаларда шамалы ғана гендер болады. Оларлың мутциясындағы аталық жыныс бездің қызметінің бұзылуымен сиптталатын тұқым қуалайтын аурулардың дамуына алып келеді.

Дюшен / Беккердің бұлшықет дистрофиясы (ОМІМ: 310200) ауру екі клиникалық формада кездеседі. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы және  Беккердің бұлшықет дистрофиясы. Бірінші форма 1868 ж сипатталған, оның жиілігі жаңа туылғандардың 1:3000 – 3500 құрайды. Екінші форманы 1955 ж П.Бекер сипттап жазған, оның жиілігі ер адамдар арасында 1:20000 – 25000. Рецессивті тұқым қуалайды.

     Ауру себебі болып дистрафин генінің мутациялары саналады. Мутацияларының негізгі типі – геннің әр түрлі ұштарындағы 5¹ – ұшындағы 6-19 және 3¹- ұшындағы 40-43 экзондарды қамтитын ірі делекциялар болып табылады.

    Геннің  қолдайтын ақуызы – дистрофин  цитоқаңқаның мембраналық ақуыздары – спектрин тобына жатады және 4 доменнан  тұрады.

Дистрофиннің  негізігі қызметі – бұлшықеттің жиырылуы кезінде бұлшықет талшығының мықтылығын және иілімділігін қамтамасыз етеді. Бұл дистрофиннің құрылыс ерекшілігі және спецификалық орналасуы негізінде мүмкін болады. Дистрфин болмаған жағдайда  мембрана бұзылады, онда некроз учаскелері пайда болады. Аурудың дамуы барысында бұлшықет талшығы толық бұзылады және дәнекер ұлпалы құрылымдармен алмастырылады.Бұл олардың көлемінің ұлғайып, қызметтік мүмкіншіліктерінің жойылуына не айтарлықтай төмендеуіне алып келеді.

    Аурудың   алғашқы белгілері 1-5 жаста байқала бастайды. Сырқаттардың көпшілігінің алғашқы моторлық (қозғалыс) дамуының кешігуі орын алады.14 жастан кейін өз бетінше жүргенде жиі құлап қалу,тез шаршауы байқалады. Аурулардың алғашқы сатыларында ақ сіңір рефлекстері жойылады не төмен дейді. Патологиялық  үдерістің әрі қарай даиуы нәтижесінде омыртқа жотасының , көкірек жасушасының  табандарының дефармациялануы орын алады. Тғы бір белгі – аритмия және жүректің сол жақ қарыншысының гипертрофиясы симптомдары байқалатын кардимиопаитиның дамуы. Сырқаттар 10-12 жасқа дейін өз беттерінше жүре алады, әр қараай мүгедек арбасын пайдаланылады.

   9 типті тұқым қуалайтын моторлы-  сенсорлы нейропатия (ОМІМ: 302800). Бұл ауруды 1889 ж Херригем сипаттап жазған ал хромосоманың тіркес доминантты тұқым қуалайтындығын 1993 ж Галл анықтаған оның гені  Хq13.1 орналасқан мутациялардың негігі типтері – нүктелі мутациялар (нонсенс және миссенс мутациялар). Қазіргі кезде олардың 240 жуығы анықталған. Сиректеу делекция не инсерция типті мутацияларда кездеседі. Клиникалық көріністерінің қаталдығы мутация типіне байланысты болатындығы анықталады. Миссенс мутацияларда нонсенс және делекцияларға қарағанда ауру симптомдары айқын байқалмайды.

   Ауру  симптомдары ер адамдарда ерте (10-20 жаста) және қатал түрде байқалады. Алғашқы белгілері  қол-аяқ бұлшықеттердің әлсіздігі, табанының деформациялануы, жүрудің өзгеруі т.с.с.   сіңір рефлекстерінің семіруі алғашқы сатыларында – ақ байқалады, ең алдымен тобық (ахилла) сіңірлерінің рефлекскі семіреді (100% ауруларда) содан кейін тізе сіңірлерінің рефлекстері (90% ер адамдарда , 50% әйелдерде ) семіреді. Көпшілік жағдайларда сырқаттардың созылған қолдарынан саусақтарының дірілдеуі (тремор) және бұлшықеттердің байқалуы байқалады. Бұл деген үдеріске жұлынның  мотонейрондарының қатынасатыны көрсетеді . Аурудың клиникалық симптомдары әйелдерде кештеу және әлсіздеу байқалады. Әйелдерде айқын байқалатын симптомдар – созылған қолдарының саусақтарының дірілдеуі (тремор), аяқ сіңірлерінің рефлекстерінің төмендеуі және сезімнің бұзылулары.

 

                           

 

 

    Митохондриялық аурулар

 

     Митохондариялық  аурулар – митохондрияларының  құрылысының және биохимиялық  үрдістерінің бұзылулары нәтижесінде  дмаитын тұқымқуалаушылық ауруларының үлкен тобы болып табылады. Митохондрия  ДНК – сының  мутацияларының адамның тұқым қуалайтын ауруларының дамуының себібі болатындығы туралы сенімді деректер 1988 ж алынған.

   Митохондриялар  – адамның барлық жасушаларында  бірнеше жүздеген дана күйінде кездесетін органеллалар. Олардың негізгі қызметі – жасушаны энергиямен қамтамасыз ету. 1953 ж митохондриялардың өздеріне тән геномының болатындығы анықталды.

   мтДНК  – сының ядролық ДНК – дан  біршама ерекшеліктері белгілі:

1. гендерінде интрондар болмайды;
2. митохондриялық а-РНК 5¹ және 3¹ – трансляцияланбайтын бірізділіктер болмайды;
3. митохондрия хромосомасының іішкі және сыртқы тізбектерінің тығыздығы түрліше болады және оларды  Н-ауыр тізбек және L – жеңіл тізбек деп белгіленеді;
4. мтДНК Д – ілмек  болады, ол реттеуші қызметтрін атарады;
5. Н – тізбектің репликациясы мтДНК айнала, сағат тілі бағытында жүреді және ол 2\3 - өткеннен кейін L – тізбектің репликациясы басталады және  ол Н – тізбекке қарама – қарсы бағытта жүреді.
6. мтДНК генетикалық кодына біршама ерекшеліктер болады: митохондрий кодының   АУА кодоны изолейцинді емес метионинді  кодтаса, ядролық стоп – кодон  УГА – митохондрияда триптофанды кодтайды, ал АГА  және АГГ триплеттері терминациялық кодондар болып табылады.  

Кернс – Сейра синдромы (ОМІМ: 530000) Бұл ауру 1958 ж сипатталған. Оның негізгі себебі ұзындығы 2000 – 10  мың нж. Тең  мтДНК ірі делекциялары болып саналады.

     Аурудың алғашқы симптомдары 4-20 жас аралығында  байқалады және 3 симптомдар жиынтығын қамтиды:

1. офтальмоплегия;
2. қол – аяқтары бұлшықеттерінің үдемелеп әлсізденуі;
3. көздің тор қабатының пигменттік дегенерациясы

     Аурудың  үдемелеп  дамуы барысында аталған  симптомдарға жүректің ырғақты  жұмыс істеуінің бұзылыстары,  қарыншаларының кеңеюі сияқты  жүректің зақымдануы, көру нервісінің атрофиясы, эндокриндік бұзылыстар қосылады. Аурулар 10-20 жылдан кейін жүрек-қантамыр қызметінің жетіспеушілігінен дүние салады.

 

натрий арнасының  альфа – субъединицасының ақуызын  кодтайды. Бұл ақуыз құрамында 1836 аминқышқыл болады. Мутацияларының негізгі типтері ақуыздың 2-4 домендерінің аноманияларын  пайда ететін нүктелі жекелеген нуклеотидтердің алмасуы болып табылады. Аурудың патогенетикалық механизмдері болып қаңқа бұлшықеттерінің  натрий арнасының активсізденуі нәтижесінде натрий иондарының бұлшықет талшығына қарай ағылуы болып табылады. Қалыпты жағдайда натрий иондарыбұлшықет талшығына мембраналық потенциалына төмендеуі (75 кв),  Na⁺ арнасының ашылуы негізінде енеді.

     Ауру  патогенезінің кезеңдері мынадай  болуы мүмкін: жасуша сыртында калий концентрациясының көбеюі → бұлшықет талшығының мембранасының деполяризациялануы → натрий арналарының ашылуы → натрийдің жасуша ішіне, калийдің жасуша сыртына шығарылуның ұзақ уақыт сақталынуы → бұлшықет мембранасының деполяризациялануының ұзақ уақыт сақталуы бұлшықет мембранасының электерлік қозғағыштығының төмендеуі.

 

                                      Каллогенопатиялар  

 

      Коллогенопатиялар – дәнекер ұлпалардың маңызды құрылымдық бөлімдері – коллогендердің синтезделуін және ыдырауын бұзатын мутацияларға байланысты дамитын тұқым қуалайтын аурулардың үлкен бір тобы. Коллогендер – адам ағзасының ақуыздар массасының үштен бір бөлігін құрайды. Коллогендердің 40 теріде, 50 қаңқа құрылымдарында және 10 ішкі мүшелер стромаларында кездеседі.

     Коллогендік  ақуыздар 1000 аминқышқылдарынан құрылған  ширатылған 3 полипептидтік альфа  – тізбектерінен тұрады.                                                            Аминоқышқылдарның құрамымен альфа–тізбектер  белгілі. Коллогендердің әртүрлі типтері белгілі біркелкі немесе әр түрлі болуы альфа тізбектерден құралған гомо – не – гетеромерлі болуы мүмкін. Қазіргі кезде коллогендердің 19 типі анықталған. Олардың 14 хромосомада орналасқан, олардың 30-дан астамы ақуыздарды қалыптастырады.

    1,2,3,5,9 –шы типті коллогендер дәнекер құрылымдарында кең таралған  фибрилалық коллогендерде, 4-шы типті коллоген базальдық мембранадан кездеседі, 10-шы типті коллоген көз бұршағаның және көздің торлы қабатының құрылымдарын 11,12,14 – ші типті

 

 

 

 

 

         Тұқым қуалайтын аурулардың алдын – алу принциптері

 

     Ғасырлар бойы адамдардың тұқым қуалайтын ауруларын емдеу мүмкін болмады, себебі, біріншіден – белгілерідің  тұқым қуалаушылық тетіктері белгісіз  болды; екіншіден – Мендельденуші тұқым қуалайтын белгілері ұрпақтарға қатып қалған күйінде, еш бір өзгеріссізберіледі деген генетикалық тұжырым басым болды.

     Тек 20 ғ 20-30 жылдары дрозофилаларда  жүргізілген тәжрибелер нәтижесінде гендер әрекетінің  генотиптің және орта факторлордың әсерлеріне байланысты түрліше дәрежеде байқалатыны анықталды. Осының  нәтижесінде гендер әрекетінің пенетранттылығы, экспрессвтігі және нақтылығы туралы ұғым қалыптасты.

   20 ғ 30 жылдары көрнекті невропатолог  және генетик С.Н.Давиденков клиникалық  тәжрибелерге және эксперименттік  генетика жетістіктеріне сүйеніп, алғаш рет, тұқым қуалайтын аурулардың дауына ішкі және сыртқы орта факторлар елеулі  рөл атққаоды деп айтқан  С.Н. Давиденков патологиялық аллельдердің қызмет етуін өзгертуге болатындығын қадап айтып отырған және өзі нерв жүйесінің тұқым қуалайтын ауруларын емдеу әдістерін қалыптастыру бағытында көптеген еңбектер жазған.