Микотоксикоз

 

План:

Введение

 

1.Прионы.Прионные болезни

2.Что вызывают  прионные болезни?

3.Морфология ,физико-химические свойства,патогенез прионных болезней.

4.Классификация  прионных болезней

5.Симптомы прионных болезней

6.Диагностика , лечение и профилактика прионных болезней

 

Заключение

 

Литература 
Введение

 

Медленные вирусные инфекции (МВИ) характеризуются следующими признаками: 
1)       необычно длительным инкубационным периодом (месяцы, годы); 
2)       своеобразным поражением органов и тканей, преимущественно ЦНС; 
3)   медленным неуклонным прогрессированием заболевания; 
4)   неизбежным летальным исходом.

 

 
Схема пролиферации прионов. 

 

Превращение PrP в измененные формы (PrPdc4 и др.) происходит при нарушении кинет ически конт ролируемого равновесия между ними. Процесс усиливается при возрастании количества патологического (PrP) или экзогенного приона. РгР-нормальный белок, заякоренный в мембране клетки. PrPsc-глобулярный гидрофобный белок, образующий агрегаты с собой и с  PrP на поверхности клетки : в результате PrP преобразуется в PrPsc. Клетка синтезирует новый PrP , и далее цикл продолжается. Патологическая форма PrP' накапливается в нейронах, придавая клетке губкообразный вид. Патологические изоформы приона могут образовываться при участии шаперонов (от англ. chaperon - временное сопровождающее лицо), участвующих в правильном сворачивании полипептидной цепи агрегируемого белка, ее преобразовании в процессе агрегации

 

 

Медленные вирусные инфекции могут вызывать вирусы, известные как возбудители острых вирусных инфекций. Например, вирус кори иногда вызывает подострый склерозирующий панэнцефалит, вирус краснухи — прогрессирующие врожденную краснуху и краснушный панэнцефалит . 
Типичную медленную вирусную инфекцию животных вызывает вирус Мэди/Висна, относящийся к ретровирусам. Он является возбудителем медленной вирусной инфекции и прогрессирующей пневмонии овец. 
Сходные по признакам медленных вирусных инфекций заболевания вызывают прионы — возбудители прионных болезней.

Прионы — белковые инфекционные частицы (транслитерация от сокр. англ. proteinacousinfectionparticle). Прионный белок обозначается как PrP (англ. prion protein), он может быть в двух изоформах: клеточной, нормальной (PrPс) и измененной, патологической (PrPк). Ранее патологические прионы относили к возбудителям медленных вирусных инфекций, теперь более правильно их относить к возбудителям конформационных болезней*, вызывающим диспротеиноз.

 

 

* Предполагают существование  болезней конформации белков, возникающих в результате неправильного сворачивания (нарушения правильной конформации) клеточного белка, необходимого для нормального функционирования организма. Сворачивание, или фолдинг (ai irn. folding — сворачивание), вновь синтезированных клеточных белков в правильную функциональную конформацию обеспечиваюг особые белки — шапероны.

 

PrPc (cellular prion protein)

PrPsc (screpie prion protein)

PrPc — клеточная, нормальная изоформа прионного белка с мол. массой 33-35 кД детерминируется геном прионного белка (прионный ген — PrNP находится на коротком плече 20-й хромосомы человека). Нормальный РгР' появляется на поверхности клетки (заякорен в мембрану гликопротеином молекулы), чувствителен к протеазе. Возможно, он регулирует суточные циклы гормонов, передачу нервных импульсов, поддерживает циркадианные ритмы и метаболизм меди в ЦНС.

PrPsc* (от названия прионной болезни овец скрепи — scrapie) и другие, например PrPc|d (при болезни Крейтцфельдта—Якоба) — патологические, измененные посттрансляционными модификациями, изоформы прионного белка с мол. массой 27-30 кД. Такие прионы устойчивы к протеолизу (к протеазе К), к излучениям, высокой температуре, формальдегиду, глютаральдегиду, бета- пропиолактону; не вызывают воспаления и иммунной реакции. Отличаются способностью к агрегации в амилоидные фибриллы, гидрофобностью и вторичной структурой в результате повышенного содержания бета-складочных структур (более 40 % по сравнению с 3% у PrPc). PrPsc накапливается в плазматических везикулах клетки.

 

 

 

 

 

Прионы — неканонические патогены, вызывающие трансмиссивные губкообразные энцефалопатии: человека (куру, болезнь Крейтцфельдта—Якоба, синдром Герстманна—Штре- усслера—Шейнкера, семейная фатальная бессоница, амиотрофический лейкоспонгиоз); животных (скрепи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия норок, хроническая изнуряющая болезнь находящихся в неволе оленя и лося, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, губкообразная энцефалопатия кошек). 
Прионные инфекции характеризуются губкообразными изменениями мозга (трансмиссивные губкообразные энцефалопатии). При этом развиваются церебральный амилоидоз (внеклеточный диспротеиноз, характеризующийся отложением амилоида с развитием атрофии и склероза ткани) и ас- троцитоз (разрастание астроцитарной нейроглии, гиперпродукция глиальных волокон). Образуются фибриллы, агрегаты белка или амилоида.

 

Прионные болезни - группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением головного мозга и летальным исходом.

 

Медленные вирусные инфекции ЦНС неуточнённые.

 

Что вызывает прионные болезни?

Причина прионных болезней человека и животных - белок, названный прионом - конформер (конформационная форма) нормального клеточного белка, обнаруживаемого в организме всех млекопитающих и человека. В организме человека ген, кодирующий синтез клеточного прионного белка, обозначают как PRNP. Неинфекционный, «клеточный» прионный белок принято обозначать как РrРс (индекс «С» - начальная буква англ. слова cell - клетка). «Клеточный» прионный белок участвует в передаче физиологических сигналов, взаимодействуя с компонентами синапсов, то есть принимает участие в функционировании сигнальных систем клеток, в частности нейронов. Полупериод жизни РrРс составляет 4-6 ч.

Для обозначения конформационной формы клеточного прионного белка, имеющей инфекционные свойства, используют обозначение PrPSc. Инфекционность прионного белка обозначают первые буквы наиболее распространённой прионной болезни - скрепи - «Sc» (от англ. scrapie).Инфекционные формы прионов - низкомолекулярные (молекулярная масса 27-30 кДа) белковые частицы, иногда обозначаемые как РrР27-30. длина их полипептидной цепи составляет 253-254 аминокислотных остатка.

Процесс накопления инфекционного прионного белка обусловлен контактом двух молекул - исходного белка РrРс и инфекционного прионного белка PrPSc. В процессе взаимодействия с нормальным клеточным белком РrРcинфекционный белок индуцирует в нём структурные (конформационные) изменения и превращает его в себе подобный, необратимо инфекционный белок. Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в заражённом организме молекул PrPSc, а вследствие конформационных изменений уже присутствующих в организме нормальных молекул РrРс. Процесс накопления инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер.

Если клетки инфицируются одиночными инфекционными молекулами, число молекул РrРSс. образующихся в течение суток, достигает 500-1000, в течение года - до полумиллиона. Это неизмеримо меньше по сравнению со скоростью размножения бактерий и вирусов (многие миллионы частиц в течение часов), что объясняет большую длительность инкубационного периода прионовых болезней.

Прионы различных видов животных имеют серьёзные отличия в первичной структуре. Поскольку инфекционный прион только инициирует процесс конверсии нормального клеточного гомолога в PrPS в результате инфекционного процесса появляются прионы со свойственной только этому виду первичной структурой. Получены молекулярно-биологические доказательства преодоления прионами межвидовых барьеров и способности адаптироваться к новому хозяину, то есть доказана возможность передачи возбудителя прионных инфекций от животных к человеку.

 

Морфология прионов

Прионы в инфицированных клетках обнаруживают преимущественно в микросомальной фракции. Морфологически прионы в тканях организма представлены полимерной формой (агрегированные молекулы инфекционного прионного белка РrР27-30) и выглядят как палочковидные элементы (фибриллы). По ультраструктурным и гистохимическим свойствам они идентичны амилоиду, но этот амилоидоподобный материал неинфекционен, так как инфекционными свойствами обладают только индивидуальные молекулы прионов.

 

Физико-химические свойства прионов

Для прионов характерен необычно высокий уровень резистентности к химическим и физическим факторам, нетипичный даже для термостабильных белков. Прионы стабильны при температуре 90 °С в течение 30 мин и инактивируются только при автоклавировании в течение 30 мин при 135 °С. Инфекционные молекулы прионов гидрофобны и имеют выраженную тенденцию к агрегации между собой и с клеточными белками и структурами. Прионы (PrPSc) резистентны к следующим физическим воздействиям и реагентам: альдегидам, нуклеазам, органическим растворителям, неионным и ионным детергентам, ультрафиолетовому облучению и ионизирующей радиации.

 

Патогенез прионных болезней

Первично репродукция прионов осуществляется в дендритных клетках, лимфатических железах, селезёнке и тимусе. PrPSc аккумулируется в клетках, накапливаясь в цитоплазматических везикулах. Прионы могут распространяться путём аксонального транспорта, из селезёнки через грудной лимфатический проток и далее по нервным стволам, наступает поражение головного мозга и верхних отделов спинного мозга. Штаммовые различия проявляются в длительности инкубационного периода, топографии поражаемых структур мозга, специфичности по отношению к хозяину.

Характерно полное отсутствие иммунного ответа и воспалительной реакции организма-хозяина на инфекцию, что предопределяет хроническое, прогрессирующее без ремиссий, течение болезни.

Прионы индуцируют апоптоз инфицированных клеток. Доказана способность молекул PrPSc создавать блокаду репликации генома митохондрий и вызывать их дегенерацию. Накопление PrPSc в синаптических структурах и связанная с этим дезорганизация синапсов, возможно, служат причиной развития глубоких неврологических дефектов и деменции. В морфологическом плане отмечают общие черты у всех прионных болезней. Вследствие повреждающего действия прионов происходит вакуолизация и гибель нейронов, в результате чего мозг визуально выглядит подобно губке (спонгиоформное перерождение). Макроскопически определяют атрофию головного мозга. Гистологически выявляют спонгиоформную дегенерацию, атрофию и утрату нервных клеток, разрастание глии (астроцитарный глиоз), гибель волокон белого вещества (лейкоспонгиоз), амилоидные бляшки, содержащие прионный белок, а также отсутствие воспалительных реакций. Заболевания данной группы патогистологически отличаются соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в мозговой ткани, кроме того, у каждой из этих болезней имеются существенные клинико-эпидемиологические особенности. В отличие от вирусных медленных инфекций отсутствует процесс демиелинизации.

 

Классификация прионных болезней

У человека известны 4 нозологических варианта прионных болезней:

• болезнь Крейтцфельда-Якоба (спорадическая, семейная и инфекционные формы) - ятрогенная и новый вариант:

• синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера;

• семейная смертельная бессонница;

• куру.

 

Какие симптомы имеют прионные болезни?

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера - редкое семейное заболевание, которое относят к генетически обусловленным формам спонгиозных энцефалопатии с аутосомно-доминантным типом наследования (мутации гена PRNP). Заболевание регистрируют с частотой 1 случай на 10 млн населения. Клинические проявления болезни регистрируют на 3-м или 4-м десятилетии жизни. В отличие от болезни Крейтцфельда-Якоба деменция может не проявляться. Начальные проявления болезни - мозжечковые нарушения. В зависимости от локализации мутации в PRNP, в развернутой стадии болезни могут доминировать мозжечковые или экстрапирамидные расстройства, паралич взора или глухота и слепота. Продолжительность болезни 4-5 лет.

 

Семейная смертельная бессонница

Синоним: фатальная семейная инсомния.

Впервые описана в 1986 г. Семейная смертельная бессонница - редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании регистрируют мутацию в 178-м кодоне, которую также регистрируют и у больных болезнью Крейтцфельда-Якоба. Какое заболевание будет развиваться, зависит от того, какая аминокислота находится в положении 129: если метионин, то развивается семейная смертельная бессонница, если валин, то развивается болезнь Крейтцфельда-Якоба. Описана семья, в которой зарегистрирована мутация в 183-ем кодоне. К 2003 г. описано 26 семей из итальянских и итало-американских семей. Заболевание может дебютировать в возрасте от 25 лет до 71 года и имеет вариабельное по длительности течение (от 6-13 мес до 24-48 мес). Основные симптомызаболевания: некурабельная бессонница, утрата циркадных ритмов, двигательные расстройства и деменция. К ранним симптомам относят вегетативные нарушения: изменения потоотделения и саливации, запоры, гипертензию, тахикардию, тахипноэ, иногда лихорадки. Спонгиозные поражения в коре головного мозга встречают редко, преимущественно они локализуются в ядрах таламуса.