Анализ лекарственных средств, производных фенотиазина

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

 

Кафедра фармацевтической, токсикологической и аналитической химии

                                                                           Зав.кафедрой:  проф. Л.Е.Сипливая

 

 

 

Селивенина Татьяна Юрьевна.

студентка 1 группы 4 курса

 

«Анализ лекарственных средств, производных фенотиазина»

Курсовая работа по фармацевтической химии

 

 

 

 

 

Руководитель:

к.ф.н. ст. преподаватель

  А.В. Кукурека

 

 

 

Курск 2014

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение…………………………………………………………………………………..3

Глава 1. Общая характеристика…………………………………………………………4

1. Историческая справка…………………………………………………………..4
2. Физические свойства и растворимость………………………………………..4
3. Классификация по химической структуре…………………………………….5
4. Идентификация ………………………………………………………………....5
5. Количественное определение…………………………………………………..8
6. Условия хранения и техника безопасности…………………………………..10

Глава 2. Анализ лекарственных средств……………………………………………….12

2.1 Аминазин………………………………………………………………………..12

2.2 Промазин………………………………………………………………………..14

2.3 Дипразин………………………………………………………………………...16

2.4 Морацизина гидрохлорид……………………………………………………...18

2.5 Трифлуоперзина гидрохлорид………………………………………………...19

2.6 Хлорацизин……………………………………………………………………..21

2.7 Флуоперазина деканоат………………………………………………………...22

Заключение……………………………………………………………………………….25

Список литературы………………………………………………………………………26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Фенотиазины - исторически первый класс антипсихотических средств - по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы.

В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

Фенотиазин представляет собой одну из самых важных и перспективных групп лекарственных веществ в современной фармации и фармакологии. История создания первого антипсихотичяеского средства, производного фенотиазина – хлорпромазина (аминазина) начинается с 30-х гг. XX века, когда среди производных фенотиазина искали противогистаминные препараты. При этом обнаружилось, что ряд из них проявляет также нейролептическое и антипсихотическое действие, а ацилпроизводные фенотиазина – антиаритмическое действие.

Тема данной курсовой работы, несомненно, является актуальной, так как довольно широкая распространенность препаратов, производных фенотиазина, а также широта их производства, обуславливает необходимость развития и методов контроля качества данных лекарственных средств.

Целью данной курсовой работы является обобщить теоритические данные различных литературных источников по данной группе лекарственных средств.

Основной задачей курсовой работы является определить требования, предъявляемые нормативной документацией к препаратам, производными фенотиазина.

 

 

 

 

Глава 1. Общая характеристика.

 

1. Историческая справка.

Фенотиазин, или тиодифениламин в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в связи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препаратов он больше не применяется. В 1945 году было установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильным радикалом могут быть получены соединения, обладающие сильной антигистаминной активностью. Первым в ряду таких препаратов был этизин. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной антигистаминной активностью обладает дипразин.

При более подробном изучении этих и других производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многогранное влияние на центральную и периферическую нервную систему[9].

 

1.2 Физические свойства и растворимость.

По физическим свойствам производные фенотиазина представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремоватым оттенком) кристаллические вещества. Производные фенотиазина легко окисляются, в том числе и кислородом воздуха. Поэтому на свету они темнеют.

Производные фенотиазина легко растворимы в воде, этаноле, практически нерастворимы в эфире. Морацизина гидрохлорид и этацизин отличаются несколько меньшей растворимостью. Морацизина гидрохлорид растворим в воде, умеренно растворим в этаноле. Этацизин медленно растворим в воде, растворим в этаноле. Почти все препараты легко растворимы в хлороформе[13].

 

 

 

 

1.3 Классификация по химической структуре.

По химической структуре и характеру фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы:

- 10- алкилпроизводные фенотиазина: аминазин, левомепромазин, трифлуперазин, дипразин, обладающие нейролептическим и антигистаминным действием;

- 10-ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин, которые эффективны при лечении сердечно—сосудистых заболеваний[1].

 

1.4 Идентификация.

Для испытания подлинности производных фенотиазина используют спектрофотометрию в УФ-области. ФС рекомендует устанавливать  удельный показатель поглощения при испытании трифлуоперазина дигидрохлорида. УФ-спектр раствора промазина гидрохлорида имеет в области 230-380 нм два максимума поглощения – при 252 и 302 нм, а УФ-спектр раствора прометазина гидрохлорида имеет максимумы светопоглощения при 249 и 300 нм, аминазина – при 254 и 307 нм. Подлинность левомепромазина гидрохлорида устанавливается по идентичности УФ-спектра исследуемого и стандартного растворов.

Для определения подлинности также используют методы ИК-спектроскопии в области 4000-250 и метод ВЭЖХ[3].

Кроме физико-химических методов для идентификации производных фенотиазина используют различные химические реакции: окисления, солеобразования, комплекообразования, обнаружения атомов азота, серы, хлорид-иона[12].

В большинстве испытаний подлинности производных фенотиазина используют их способность легко окисляться  образованием окрашенных продуктов.

С концентрированной серной или азотной кислотой возникает устойчивое пурпурно-красное окрашивание. С 10-% раствором хлорамина Т появляется фиолетовая или красно-фиолетовая окраска, переходящая в слой хлороформа. Также в качестве окислителей можно применять бромную воду, хлорид железа (III), перекись водорода[6].

В большинстве своем все эти реакции малоспецифичны, т. к. образуются смеси продуктов окисления, имеющие красное, вишнево-красное, малиновое окрашивание.

Более специфичным из выше перечисленных реактивов является бромная вода. Этот реактив используют для отличия производных фенотиазина друг от друга (растворы лекарственных веществ нагревают до кипения с бромной водой).

Лекарственное вещество	Результат реакции
Промазина гидрохлорид Прометазина гидрохлорид   Хлорпромазина гидрохлорид (аминазин) Трифлуоперазина гидрохлорид   Морацизина гидрохлорид и этацизин	Прозрачный буровато-красный раствор Мутный темно-вишневый раствор с осадком Прозрачный светло-малиновый раствор   Коричневый, а затем бледно-розовый раствор Светло-сиреневый, а затем ярко-фиолетовый раствор

Окрашенные продукты обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония.

В отличии от других производных фенотиазина трифлуоперазина гидрохлорид при взаимодействии с концентрированной серной кислотой образует не окрашенный продукт, а желеобразный осадок[7].

Растворы морацизина гидрохлорида и этацизина в разведенной хлороводородной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, но раствор этацизина мутнеет, а раствор морацизина гидрохлорида от добавления нитрита натрия окраска переходит в зеленый, а затем в желтый цвет. Данную реакцию можно использовать для определения морфолинового цикла[10].

Для идентификации производных фенотиазина также используют красители. Общим реактивом является метиленовый синий, который в виде 0,1% раствора в присутствии концентрированной серной кислоты образует окрашенные продукты реакции.

Хлорпромазина гидрохлорид Промазина гидрохлорид Прометазина гидрохлорид Трифлуоперазина гидрохлорид

Пурпуровое окрашивание Светло-коричневое окрашивание Пурпурно-коричневое окрашивание Серовато-зеленое окрашивание

Групповым реактивом на производные фенотиазина является ацетоновый раствор малеинового ангидрида. Продукты реакции приобретают желто-оранжевое окрашивание.

При взаимодействии производных фенотиазина с солями железа(III), ртути (II), кобальта, палладия, платины образуются комплексные соединения окрашенные в красный цвет.

При взаимодействии с тиоцианатоацидокомплексами железа, никеля и кобальта производные фенотиазина образуют окрашенные осадки, а с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия – белые осадки. Осадки растворяются в хлороформе, бензоле, дихлорэтане.

Гексанитрокобальтат натрия в присутствии уксусного ангидрида при нагревании с производными фенотиазина образует продукты, окрашенные в красный цвет. Трифлуоперазина гидрохлорид в тех же условиях окрашивается в зеленый цвет[8].

Наличие атома серы в молекулах производных фенотиазина устанавливают после прокаливания с карбонатом натрия и нитратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария.

Атом подтверждают с помощью общеалкалоидных реактивов, например реактив Вагнера-Бушарда ( раствор йода в йодиде калия). После взаимодействия с пикриновой кислотой образуются пикраты, имеющие стабильную температуру разложения.

Карбэтоксигруппу в молекулах морацизина гидрохлорида и этацизина обнаруживаю по образованию йодоформа после действия раствором йода в щелочной среде.

Общим испытанием на производные фенотиазина является реакция осаждения основания из их водных растворов солей при действии раствором гидроксида натрия – основание выпадает в виде белого осадка. Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнаруживают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра.

Атом фтора в молекулах фторсодержащих производных фенотиазина обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Затем его открывают реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализаринат циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание, а после добавления фторид-иона оно переходит в желтое (окраска свободного ализарина)[11].

Дифференцировать производные фенотиазина можно с помощью метода ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе растворителей этилацетат-этанол-диэтиламин (17:2:0,5). После хроматографирования плстинку проявляют парами йода и в зависимости от характера заместителя в положении 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (промазина, прометазина, хлорпромазина гидрохлориды) или розово-оранжевое окрашивание (трифлуоперазина гидрохлорид, фторфеназин).

Этим методом также определяют примеси при испытании на чистоту производных фенотиазина. Хроматографирование проводят восходящим методом параллельно с раствором свидетелей в системе растворителей гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2) или хлороформ-диэтиламин (9:1). Детектируют хроматограммы в УФ-свете при 254 нм. Допустимое количество примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру и интенсивности окраски пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелем[1].

 

1.5 Количественное  определение.

Количественное определение производных фенотиазина выполняют различными вариантами метода титрования в неводных средах. Титрантом во всех случаях является раствор хлорной кислоты. В качестве растворителя могут быть использованы ацетон или ледяная уксусная кислота, а в качестве индикаторов – раствор метилового оранжевого (в ацетоне) или кристаллический фиолетовый. Для титрования полей хлороводородной кислоты необходимо добавляют ацетат ртути (II) для связывания ионов хлора.

Используют также титрование в неводной среде и без добавления ацетата ртути (II). Например, гидрохлориды 10 – ацилпроизводных фенотиазина (морацизина гидрохлорид, этацизин) можно титровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым. Без добавления ацетата ртути можно оттитровать аминазин (индикатор – малахитовый зелены), левомепромазин и промазин (индикатор – кристаллический фиолетовый)[4].

Для определения содержания производных фенотиазина используют алкалиметрию. В качестве титранта используют водный раствор гидроксида натрия, а индикатора – фенолфталеин. Для извлечения выделяющегося основания добавляют хлороформ.

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения.метод заключается в растворении навески в метаноле, нагревании до кипени, охлаждении, прибавлении разведенной серной кислоты и титровании 0,1М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося красного окрашивания[10].