Снотворные противоэпилептические, противосудорожные, противопаркинсонические средства

Бензодиазепиновые противосудорожные средства

Различные производные бензодиазепина используются в клинике сравнительно недавно. Однако некоторые вещества этой группы завоевали большую популярность в качестве малых транквилизаторов. Многие из бензодиазепипов обладают ценными противосудорожными свойствами. Парентеральное введение диазепама используется как один из лучших методов лечения эпилептического статуса. Принимаемый внутрь нитразепам является в настоящее время наиболее эффективным средством при миоклонических припадках. Более новое производное бензодиазепина -клоназепам - является эффективным противосудорожным средством, и, что примечательно, его считают эффективным при всех формах эпилепсии.

Вальпроевая кислота

Химическая формула вальпроевой кислоты известна с 1881 г. Противосудорожные свойства этого вещества были открыты случайно во Франции в 1961 г. во время использования вальпроевой кислоты в качестве растворителя для исследования потенциальных противосудорожных препаратов. Вначале препарат находился в продаже только в Европе, но позже получил более широкое распространение. Полагают, что вальпроат особенно эффективен при абсансах и миоклонических припадках генерализованной эпилепсии, но он может быть полезным и при других типах эпилептических припадков.

 

Противопаркинсонические средства

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются такими симптомами, как

1) тремор (дрожание) головы, рук;

2)  мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);

3)  брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга - в neostriatum, в частности, в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D₂-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.

Таким образом, для терапии болезни  Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.

Возможная локализация действия противопаркинсонических средств.

Противопаркинсонические средства могут:

1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин);

2) стимулировать дофаминовые D₂-рецепторы (бромокриптин);

З) блокировать NMDA-рецепторы и препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом (амантадин);

4) блокировать М₁ -холинорецепторы ГАМК-ергических нейронов (тригексифенидил).

Классификация противопаркинсонических средств

1.  Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

Леводопа        Селегилин Амантадин      Бромокриптин

2.  Холиноблокаторы

Тригексифенидил

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).

Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).

Примерно через 4—5 лет эффективность  леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют применять препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.

Побочные эффекты  леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует β ₁-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D₁-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день.

Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезориентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закрытоугольной глаукоме.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, который ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).

Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D₂-рецепторы.

Из других агонистов D₂-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме применяюттригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

В группу противосудорожных, противоэпилептических, противосудорожных,  противопаркинсонических препаратов входят лекарственные вещества, обладающие способностью ослаблять процессы возбуждения или усиливать процессы торможения ЦНС. По химическому строению и механизму действия эти препараты относятся к различным фармакологическим группам: снотворные (фенобарбитал, радедорм, хлоралгидрат и др.), транквилизаторы (реланиум, тазепам, мепробамат и др.), седативные (натрия бромид, валериана, магния сульфат и др.), ноотропные (натрия оксибутират), средства для неингаляционного наркоза (гексенал, тиопентал-натрий) и курареподобные (диплацин, дитилин). Отравление перечисленными препаратами описано в соответствующих главах. К числу противосудорожных средств относятся также препараты, которые обычно называют противоэпилептическими.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

1.Государственная Фармакопея. Х издание. М.:Медицина., 1968.- 1078 с.

2. Кудрин А.Н. Фармакология: учебник. – М.:Медицина, 1991 – 496 с

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х т. Т 1. Харьков: Торгсинг, 1998. – 544 с.

4. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина – 1971. – 326 с.

5. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1981 – 416 с.

6. Эди М.Ж., Тайдер Дж. Х. Противосудорожная терапия: Пер. с англ. М.:Медицина, 1983, 384 с.

7. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.:Медицина. – 1983. –272 с.

8. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. В 2-х т. Т.ІI, М.:Медицина. – 1976. – 826 с.

9. Мелентьева Г.А, Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. Учебник. - М.: Медицина, 1993. -283с.

10. Машковский М.Д. Лекарства 20 века. Очерк создания лекарственных средств;-М, Новая волна, 1998.