Антикоагулянты

Активаторы простациклинсинтетазы. Выделяют несколько подгрупп:

1. препараты содержащие никотиновую  кислоту (ниацин,никошпан, ксантинола  никотинат). Повышая активность фермента  в эндотелии сосуда препарат  способствует образованию простациклина и тем самым расширению сосудов и антиаггрегантному эффекту.

1. препараты , влияющие на содержание  цАМФ - препараты , которые повышают  ее содержание: ингибиторы фосфодиэстеразы. За счет блокады фосфодиэстеразы  мы препятствуем разрушению цАМФ (ксантины - трентал - обладает наиболее мощным эффектом).

 Трентал также является сосудорасширяющим  препаратом , оказывает положительное  влияние на форменные элементы  крови - под действием трентала  меняется эластичность мембраны  эритроцита и др элементов. Эритроциты становятся более податливыми, легче проходят сквозь мелкие сосуды, поэтому под действием трентала улучшаются реологические свойства крови. Трентал назначают от 250 до 750 мг в сутки, длительность лечения обусловлена видом и течением заболевания. стимуляторы аденилатциклазы - дипиридамол (курантил), простогландин Е.

 Считают что антиаггрегантная  доза дипиридамола колеблется  в пределах 150-

250 мг (мнения расходятся).

1. Ингибиторы аденозиндифосфорной  кислоты (АДФ) - фибраты - клофибрат, липонтил. Сами по себе как антиаггреганты используются редко, но в лечении атеросклероза проявляют антиаггрегантное действие, поэтому нужно снижать дозу других антиаггрегантов на 1/3 или на 1/2.

1. ингибиторы тромбоксансинтетазы - трапедил.

1. препараты уменьшающие адгезию и аггрегацию тромбоцитов - тиклид

(тиклопидин). Уменьшает аггрегацию, препятствует образованию мостиков  между тромбоцитами. Уменьшает выделение  аденозина и за счет этого  улучшаются реологические свойства  крови. Обычно назначают по 250 мг 2 раза в сутки.

1. препараты - фальшивые заменители  арахидоновой кислоты - ненасыщенные  жирные кислоты (полиен содержит 25% декозогексаеновой кислоты, омега -

3). Также эти препараты можно  заменить ненасыщенными жирными  маслами, или рыбий жир, рыбные продукты (в глубоководных рыбах содержание декозопентаеновой и декогексаеновой кислот значительно больше чем в других сортах рыбы). Они как бы конкурируют с арахидоновой кислотой в метаболизм включается декозопентаеновая кислота и образуются тромбоксаны и простациклины, но тромбоксан при этом значительно менее активен.

 Суточная доза 2-6 г. эти препараты  хорошо переносятся, применяются  при лечении тромбоза, мозгового  кровообращения, бронхиальной астмы  и т.д.

1. кальциевые антагонисты. Уменьшают  переход неактивных тромбоцитов и в активные. Стабилизируют мембраны эритроцитов, уменьшают образование аденодифосфорной кислоты. При лечении кальциевыми антагонистами подбор и назначение других антиаггрегантов должен быть под лабораторным наблюдением.

1. ингибиторы ангиотензипревращающего фермента. Механизм антиаггрегантного действия заключается в замедлении инактивацию простациклина, потому что он разрушается тем же ферментом.

1. антагонисты серотонина (ципрогептадин) - большого клинического значения  как антиаггреганты не имеют.

1. бета-блокаторы, местные анестетики  за счет стабилизации мембран  тромбоцитов проявляются антиаггрегантное  действие.

 

 

 

ВТОРАЯ ГРУППА - АНТИКОАГУЛЯНТЫ.

 Делятся на прямые и непрямые. Из прямых наибольшее значение  имеет гепарин.

 Гепарин вырабатывается тучными клетками, много гепарина выделяется в легочной ткани, кишечнике. Основная роль гепарина заключается в образовании комплекса гепарин-антитромбин 3 -гепарин. При введении больших доз гепарина создается дефицит антитромбина 3. Без антитромбина 3 сам гепарин мало активен. Гепарин также уменьшается вязкость крови, улучшает ее реологические свойства, уменьшает проницаемость сосудов и усиливает ток кровь. Гепарин за счет образования комплексов уменьшает аггрегацию и адгезию форменных элемнтов крови. Оказывается также липолитическое действие, диуретический эффект, улучшает почечный кровоток, коллатеральное кровоснабжение. Обладает противоспалительным действием. Метаболизм гепарина происходит в печени, и частично в неизменном виде экскретируется с мочой.

 Период полувыведения зависит  от дозы. При ведении 5-10 тыс. Ед  период полувыведения соответствует 2.5 - 3 часам (время действия около 6 часов).

 Контроль за эффектом гепарина  проводят по времени свертывания  крови и времени кровотечения. Время свертывания крови при нормальной дозировке гепарина должно увеличиваться в 1.5 - 2 раза. Первичная доза гепарина обычно 5-10 тыс. ЕД при внутривенном введении. В малых дозах гепарин оказывать коагулянтный эффект, поэтому дозы до 5 тыс являются коагулянтыми.

 Это свойство используется  при паренхиматозных кровотечениях. Максимальная доза обычно 40 тыс. ЕД. При подкожном введении начальная  доза 15 тыс. ЕД.

 Для профилактики вводят 5 тыс. ЕД каждые 12 часов. Отмену гепарина  проводят на фоне непрямых  антикоагулянтов. Постепенно уменьшают дозу и увеличивают интервалы между введениями так как при быстрой отмене возможен синдром отмены, которые проявляется возможностью образования тромбов. При передозировке гепарина возможны кровотечения, при длительном применении возможна тромбоцитопения. Поэтому если гепарин вводится более 1 недели, то обязательно проводится контроль за тромбоцитами. При введении гепарина возможно повышение АЛТ и АСТ. Возможны аллергические реакции - тошнота, рвота , потеря вкуса. При передозировке вводят протамин сульфат. Сейчас проводят хронотерапию с гепарином - вводят 5 тыс в 8 часов, и 10 тыс в 24 часа. Гепарин нельзя вводить вместе с антибиотиками , так как резко снижается их активность; с гликозидами, витаминами.

 Низкомолекулярные гепарины - новая группа. Насчитывается 7 препаратов, отличаются между собой разными источниками и способами получения. Кливарин, праксипарин. Эти препараты отличаются от гепаринатем , что имеют меньшую молекулярную массу и это дает увеличение биодоступности, поэтому время действия возрастает и их вводят 1 раз в сутки. Обычно можно вводить в течение 7-10 дней. Эти препараты оказывают выраженный антитромбоцитарный и слабый антикоагулянтный эффект. Их вводят только под кожу (обычно под кожу живота). Доза подбирается индивидуально в зависимости от патологического состояния. Их нельзя комбинировать между собой и нельзя заменять друг другом ( при переходе с одного препарата на другой должен быть интервал не менее 2 дней). Острожность при почечной и печеночной недостаточности.

 Осложнения те же самые - некроз  в области введения, поэтому вводят  медленно. При передозировке вводят  протамин сульфат.

 Непрямые антикоагулянты: дикумарин, синкумар - кумариновые, некумариновые

- фенилин. Механизм действия - конкуренция  с витамином К. За счет чего уменьшается образование проконвертина, 9, 10 факторов. Назначают внутрь.

 Действие начинается через 8-12 часов, продолжается до 24-72 часов. Эти  препараты значительно связываются  с белками крови и выделяются  из организма частично желчью и при этом повторно реабсорбируются. При назначении препаратов с более высоким аффинитетом к белкам надо помнить что концентрация свободных антикоагулянтов возрастает и наблюдается кровоточивость. Чаще это втречается при сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами ( вытеснение и суммация эффектов).

 Подобный эффект может быть  при назначении сульфаниламидных  препаратов.

 Также при их назначении  усиливается выделение мочевой  кислоты, поэтому могут явления  обострения у больных с артритами. Эти препараты расслабляют мускулатуру бронхов, кишечника, матки. При длительном лечении обязателен контроль за свертывающей системой (определение протромбина). Антагонистом является викасол ( эффект медленный и слабый).

 В качестве антикоагулянтов  могут быть использованы редкоземельные металлы - сканий и лантан (входят в состав многих поливитаминов).

 Также антикоагулянтным действием  обладают препараты из яда  змей - аргин ( получают от гадюки).

 Фибринолитики - прямые (фибринолизин, стрептокиназа, стрептодеказа) используются при тромбозах. Рекомендуют вводить вместе с гепарином.

 

Стимуляторы эритропоэза

 

К стимуляторам эритропоэза относят эпоэтины, цианокобаламин, фолиевую кислоту, препараты железа.

Эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон) - рекомбинантные препараты эритропоэтина человека. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток.

 

Применяют при анемиях, связанных с поражением костного мозга, хронической почечной недостаточности. Вводят под кожу или внутривенно.

Цианокобаламин (витамин В12) применяют при пернициозной (злокачественной) анемии, связанной с отсутствием в желудке внутреннего фактора Касла, который способствует всасыванию цианокобаламина. Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.

Фолиевая кислота (витамин Вс) эффективна при макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии.

Препараты железа применяют для лечения гипохромных анемий, т.е. анемий, при которых в эритроцитах снижается содержание гемоглобина. Гипохромные анемии обычно связаны с недостаточным усвоением железа, которое входит в состав гемоглобина. Железо содержится в организме в количестве 2-5 г. Основная его часть входит в состав гемоглобина (2/3). Из жкт всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке.

Чаще всего применяют комбинированные препараты железа, что улучшает его всасывание. Ферроплекс содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую, ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан препарат пролонгированного действия - ферроградумет.

 

Препараты железа могут приводить к развитию запора.

 

Если всасывание железа из жкт нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен, феррум Лек.

 

Стимуляторы лейкопоэза

 

При лейкопении и агранулоцитозе используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой целью используют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только при легких формах лейкопений.

Натрия нуклеинат - это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемая из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов. Вводят внутрь и в/м.

Пентоксил относится к синтетическим препаратам. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием. Принимают внутрь. Может вызывать диспептические явления.

При лейкопении применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Путем генной инженерии в последнее время удалось создать соответствующие лекарственные препараты.

Молграмостим (лейкомакс) - рекомбинантный препарат гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Этот фактор образуется в Т-лимфоцитах. Стимулирует пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов, моноцитов, т.е. клеток, осуществляющих фагоцитоз, стимулирующих иммунные процессы. Применяют при лейкопении, вызываемой противоопухолевыми средствами, а также временной лейкопении после пересадке костного мозга. Возможны побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея.

Филграстим (нейпоген) - рекомбинантный препарат гранулоцитарного КСФ. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов и активность зрелых гранулоцитов. Применяют при лейкопении, связанной с химиотерапией опухолей.

 

Средства, угнетающие лейкопоэз

 

Препараты этой группы применяют при лейкозах, лимфогранулематозе (см в теме «Противоопухолевые средства»).

 

Средства, влияющие на тромбообразование

Образование тромба в артериальных сосудах начинается с агрегации тромбоцитов, которая возникает при повреждении эндотелия сосудов. Из тромбоцитов выделяются тромбоксан А, и АДФ, которые способствуют агрегации (объединению) тромбоцитов.

К агрегации присоединяется процесс свертывания крови - образование нитей фибрина, которые делают тромб более прочным. В норме чрезмерного тромбообразования не происходит, так как оно лимитируется процессом фибринолиза. В последующем фибринолитическая система обеспечивает постепенное растворение тромба и восстанавливает проходимость сосуда. При нарушении равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами может возникать либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Оба состояния требуют коррекции путем назначения лекарственных препаратов.

Агрегации тромбоцитов препятствует простациклин (простагландин 12), выделяемый эндотелием. Свертыванию крови препятствуют антитромбин III и гепарин. Образовавшийся тромб может растворяться под действием фибринолизина (плазмина).

 

Лекарственные средства, влияющие на тромбообразование, делят на:

средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов;

средства, влияющие на свертывание крови;

средства, влияющие на фибринолиз.

 

Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов

 

Антиагреганты

 

Антиагреганты предупреждают начальный этап образования тромба - агрегацию тромбоцитов, и их используют для профилактики тромбоза сосудов мозга, коронарных сосудов. Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан-простациклин. Тромбоксан повышает агрегацию тромбоцитов. Синтезируется в тромбоцитах. Прямо противоположную роль играет простациклин. Он препятствует агрегации тромбоцитов. Синтезируется эндотелием сосудов.