Химиотерапевтические средства

Химиотерапевтические средства.

Химиотерапевтические средства- это вещества, избирательно действующие на определенные виды возбуждений и обладающие низкой токсичностью для макроорганизмов.

По действию на возбудителей  химиотерапевтические средства делят на антимикробные,  противотуберкулезные, антивирусные, противогрибковые, антипротозойные и т.д.

По  химическому строению и источникам получения классифицируют на:

• Антибиотики
• Сульфаниламидные препараты.
• Производные нитрофурана
• Производные оксихинолина, хинолона и т.д.

 

Основные принципы химиотерапии

 

1. Следует назначать только такой препарат к которому наиболее чувствительны возбудители заболевания. Если возбудитель неизвестен используют вещества с широким спектром действия или комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которые включает вероятных возбудителей.
2. Лечение необходимо начинать как можно раньше.
3. В начале лечения обычно дается ударная доза (вплоть до максимально допустимой),а затем вводятся поддерживающие, при этом строго соблюдаются интервалы между введениями.
4. Длительность лечения должна быть оптимальной, лечение проводится полным курсом, без перерыва. Клиническое улучшение не означает отмены препарата, иначе может быть рецидив болезни. Лечебный курс – 7 дней, лечебно-профилактический – 10 дней.
5. Необходим оптимальный выбор путей введения веществ с учетом фармакокинетических свойств.
6. Рационально использовать комбинацию химиотерапевтических средств, чтобы подавить возбудителей …………. Комбинированное применение должно быть обоснованным, так как при неправильном сочетании возможен антагонизм веществ или суммирование их токсических эффектов.
7. Необходимо принимать меры по устранению или ослаблению побочного действия химиотерапевтических препаратов.
8. В комплекс лечения необходимо включать средства, активирующие защитные силы организма.

Антибиотики (anti – против, bios - жизнь) – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное или бактерицидное действие на микроорганизмы.

 

1. По химической структуре:

1. Антибиотики гетероциклической структуры, содержащие β-лактальное кольцо:

• Пенициллины (Тетрациклин, метациклин, доксициклин, мерфоцеиклин)
• Цефалоспорины (цефалексин, цефазомин, цефалоридин)
• Карбапенемы (меропенем, ишипенем)

2. Антибиотики алициклического строения:

• Тетрациклины (тетрациклин, метациклин, доксициклин, морфоциклин )

3. Антибиотики ароматического ряда

• Левомицетин

4. Антибиотики-гликозиды

• Стрептомицин

5. Антибиотики-аминогликозиды:

• Канамицин, неомицин, гентамицин, мономицин, тобрамицин

6. Антибиотики- макролиды (в структуру входит макроциклическое лактальное кольцо) (эритромицин, омандомицин, кларитромицин, рокситромицин)

7. Антибиотики- анзамицины (имеют макроциклическую алифатическую цепь «анза-цепь»)
8. Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин)
9. Антибиотики-полипептиды (соединения, содержащие аминокислоты) (полимиксин, грамицидин)
10. Представители разных групп (блеомицин, рубомицин)

2. По спектру антимикробного действия:

1. Антибиотики, действующие преимущественно на грамположительные микроорганизмы, пенициллины, эритромицины, олеандомицин, линкомицин, ристоимицин .
2. Антибиотики, действующие преимущественно на грамотрицательные бактерии (полимиксины)
3. Антибиотики широкого спектра действия- на гр – и гр+ бактерии, хламидии  тетрациклины, левомицетин, стрептомицин, антибиотики- аминогликозиды, цефалоспорины, рифампицин, ампициллин.
4. Антибиотики, подавляющие рост патогенных грибов (нистатин, леворин, грезиофульвин, амфотерин B)
5. Противоопухолевые антибиотики (оливомицин, рубомицин, бруламицин, карминомицин)

Механизм действия

1. Нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (пенициллины, цефалосорины)
2. Нарушение проницаемости цитоплазматической  мембраны (противогрибковые, полимиксины)
3. Нарушение внутриклеточного синтеза белка (тетрациклины, левомицетин, стрептомицин)

А/Б – аминогликозиды, А/Б- макролиды.

4. Нарушение синтеза РНК  (рифампицин, оливомицин)
5. Нарушение синтеза ДНК (рубомицин)

 

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности в отношении макроорганизма может объяснятся следующими особенностями микробных клеток:

1. Клеточная стенка бактерий по химическому составу отличается от мембран клеток млекопитающих. Клеточная стенка бактерий состоит из муреина, которого нет в мембранах клеток млекопитающих.
2. У клеток млекопитающих помимо общей плазматической мембраны все внутриклеточные органеллы имеют свои мембраны, у бактериальной клетки имеется только общая мембрана.
3. У макро- и микроорганизма имеются отличия в химическом составе отдельных клеточных компонентов.
4. У макро- и микроорганизмов различны  темпы роста и размножения клеток, скорость синтеза их структурных компонентов.

 

Требования к антибиотикам

 

1. Высокая активность
2. Избирательность действия
3. Необходимый антимикробный спектр
4. Должны обладать бактериальным характером действия
5. Должны быть эффективны в разных биологических средах
6. Должны проникать через биологически мембраны
7. Не должны вызывать развитее устойчивости к ним микроорганизмов
8. Не должны проявлять побочные действия
9. Должны обладать минимальной токсичностью и большой широтой терапевтического действия
10. Должны быть технологически доступны и экономичны

 

Идеальных препаратов нет, наиболее часто встречаются такие отрицательные свойства, как развитие устойчивости микроорганизмов и различные побочные эффекты.

Очень быстро устойчивость возникает по отношению к стрептомицину , олеандомицину , рифампицину , медленнее  к – пенициллинам ,тетрациклинам и левомицетину , легко – к полимиксинам.

 

Способы получения антибиотиков.

 

1)Микробиологический синтез на основе плесневых или лучистых грибов.

Биосинтез выполняют в специальных аппаратах – ферментерах. Ферментацию проводят «глубинным способом» при котором рост плесени и образование антибиотиков происходит во всей толще ферментационной массы. Строго соблюдаются условия ферментации : t,C ,длительность)

Антибиотики выпускают из культуральной жидкости экстракцией различными органическими растворителями осаждением или хроматографическим методом выделенный кристаллический антибиотик подвергают тщательному химическому и биологическому конторолю. Так получают антибиотики татрациклины ,природный пенициллин, гликозиды.

2)Химический синтез из простых органических веществ. Используются для получения антибиотиков , имеющих несложную химическую структуру ( левомицетин, и его производные)

3)Сочетание микробиологического и химического синтеза на основе трансформации молекул природных антибиотиков получают полусинтетические антибиотики (цефалоспорины и т.д)

Активность антибиотиков выражается в единицах действия ЕД. За 1 ЕД принимается минимальное количество антибиотика (в мкг) ,которое подавляет развитие стандартного штамма – тест – микроба (чаще на плотных питательных средах). Для тетрациклинов , большинства аминомикозидов 1ЕД=1мкг ,что удобно для дозирования.

 

Пенициллины

Пенициллин – антимикробное вещество ,продуцирумое различными видами плесневого гриба. Penicillium chrysogenum , Penicillium notatum.

Выделяют 2 основные группы препаратов пенициллинов.

1)Препараты , получаемые путем биологического синтеза : бензилпенициллина натриевая, калиевая и новокаиновая соль, бициллины 1,3,5, феноксиметилпенициллин.

2)Полусинтетические

- пенициллиназоустойчивые – метициллин ,оксациллин, диклоксациллин.

- шиокого спектра действия – ампициллин, амоксициллин, карбоксипенициллин , карбенициллин, тикарциллин, уреидопенициллины, азлоциллин, пиперациллин.

 

 

Фармакокинетика

 

Пенициллины легко резорбируются при парентеральном введении, кроме бензилпенициллине, новокаиновой соли и бициллинов. Последние плохо растворимы в воде ,медленно всасываются из места введения ,что позволяет поддерживать необходимую концентрацию в крови длительное время. Хорошо растворимые соли (бензилпенициллин, натриевая и калиевая соли, карбенициллина динатриевая соль , карбенициллинанатриевая соль и т.д) действуют кратковременно (в среднем 4 часа) ,max концентрация дастигается ч/з 30-60.

Большинство препаратов вводят парентерально, так как они разрушаются в кислой среде желудка. Кислоустойчивые препараты можно вводить парентерально и внутрь. Так применяют оксациллин , диклоксациллин , ампициллин и феноксиметилпенициллин (последнее – только интервально).

В пищеварительном тракте препараты всасываются преимущественно в тонком кишечнике ,а в толстом разлагаются пенициллиназой ,вырабатываемой сопрофитной микрофлорой. После всасывания быстро распределяются по всему организму ,через ГЭБ обычно не проникают, выделяются почками (до 30%) и частично печенью.

 

Определение активности.

 

Проводят методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят препарат в разных концентрациях и определяют зоны задержки роста тест – культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. 1ЕД соответствует активности 0.6мкг чистого кристаллического бензилпенициллина натриевой соли.

 

Спектр действия.

 

Препараты бензилпенициллина действуют преимущественно на гр + кокки (стафилококки , стрептококки, пневмококки) ,некоторые гр – кокки (менингококки, гонококки) , палочки дифтерии ,возбудители сибирской язвы , газовой гангрены , столбняка , сифилиса , на некоторые патогенные грибы.

Препараты не активны по отношению к кишечным бактериям ,микробактериям туберкулеза , вирусам , риккетсиями ,простейшим ,дрожжеподобным грибам. Разрушаются пенициллиназой.

Аналогичным спектром обладают метициллины, оксациллин, и диклоксациллин; отличие этих препаратов от бензилпенициллинов в том, что они устойчивы к действию пенициллиназы.

Карбенициллин или ампициллин обладают широким спектром действия , влияют не только га гр+, но ина гр- микроорганизмы : сальманеллы , шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку , палочку инфлюэнцы, карбенициллин - на синегнойную палочку и все виды протея. Разрушаются пенициллиназой.

 

Применение.

 

1. При роже свиней.
2. Мыте лошадей (стрептококк)
3. Пневмониях, плевритах, перитонитах
4. Сибирской язве
5. Пастереллезах , некробациллезах
6. Спирохетозах птиц
7. Актиномикозе , актинобациллез
8. Инфекционном стоматите
9. Дифтерии кур
10. Маститах, эндометритах ; метриты , вагиниты
11. Желудочно – кишечных инфекциях молодняка
12. При острых и подострых гнойных воспалительных процессах ( в хирургической практике)