Шпаргалка по "Биохимии"

Так как "серповидные" эритроциты плохо проходят через  капилляры тканей, они часто закупоривают сосуды и создают тем самым  локальную гипоксию. Это повышает концентрацию дезоксигемоглобина S в эритроцитах, скорость образования агрегатов гемоглобина S и ещё большую деформацию эритроцитов. Нарушение доставки О₂ в ткани вызывает боли "даже некроз клеток в данной области.

Серповидно-клеточная  анемия - гомозиготное рецессивное  заболевание; проявляется только в  том случае, когда от обоих родителей  наследуются 2 мутантных гена ?-цепей глобина. После рождения ребёнка болезнь не проявляется до тех пор, пока значительные количества HbF не заместятся на HbS. У больных выявляют клинические симптомы, характерные для анемии: головокружение и головные боли, одышка, учащённое сердцебиение, боли в конечностях, повышенную восприимчивость к инфекционным заболеваниям.

Гетерозиготные  индивидуумы, имеющие один нормальный ген НЬА, а другой ген HbS, в крови имеют лишь следовые количества серповидных клеток и нормальную продолжительность жизни; клинические симптомы болезни у них обычно не проявляются.

Рис. 1-40. Ассоциация молекул дезоксигемоглобина S.

Для диагностики  наличия HbS в эритроцитах человека используют метод электрофореза, основанного на движении заряженных белков в электрическом поле. Так как в HbS отрицательно заряженные группы глутамата в ?-цепях заменены незаряженным валином, HbS в щелочной среде будет двигаться медленнее, чем НЬА.

Высокая частота  гена HbS среди жителей Африки (до 40% населения в некоторых районах) обусловлена тем, что гетерозиготы менее чувствительны к малярии, чем люди с нормальным гемоглобином A. Plasmodium falciparum - возбудитель малярии, облигатную часть своего жизненного цикла он проводит в эритроцитах. Так как эритроциты гетерозиготных по HbS людей имеют более короткий срок жизни, чем нормальные эритроциты, возбудитель малярии не успевает закончить необходимую стадию развития. Это создаёт избирательное преимущество для гетерозиготных по HbS людей в тех областях, где малярия вызывает гибель многих людей.

Серповидно-клеточная: анемия - первый описанный пример молекулярной болезни.

Почти все встречающиеся  замены аминокислот на поверхности  молекулы гемоглобина безвредны. Гемоглобин S - редкое исключение.

2. Изменения  аминокислотного состава 
в области активного центра гемоглобина

Между гемом и белковой частью гемоглобина существует около 60 межатомных контактов. Большинство мутаций, нарушающих в той или иной мере эти контакты, приводят к развитию гемоглобинопатии и анемии.

• Гемоглобин М - вариант гемоглобина А, где в результате мутации в гене ?- или ?-цепи происходит замена Гис Е₇ или Гис F₈ тирозином. В результате Fe²⁺окисляется в Fe³⁺ и стабилизируется в этой форме. Гемоглобин, содержащий в теме Fe³⁺, называют метгемоглобином (отсюда и название - гемоглобин М). Вместо О₂ к Fe³⁺ присоединяется Н₂О. Обычно изменения затрагивают либо ?-, либо ?-цепи, в результате гемоглобин может переносить не более двух молекул О₂. У гетерозиготных людей отмечают цианоз, связанный с нарушением транспорта О₂, а гомозиготность по этому гену приводит к летальному исходу.
• Гемоглобин Хаммерсмита - вариант гемоглобина А, где в положении D₁ вместо фенил-аланина (гидрофобной аминокислоты) находится серии (гидрофильная аминокислота). Фен D₁ входит в неполярное окружение тема. Замена его на гидрофильную аминокислоту приводит к нарушению прочности связывания тема с глобином; в "гидрофобный карман", где размещается гем, способна проникать вода, окисляющая Fe²⁺ до Fe³⁺, в результате чего развивается анемия.

3.Изменения  аминокислотного состава, 
деформирующие третичную структуру 
гемоглобина

Во всех нормальных гемоглобинах и в миоглобине в  месте пересечения двух ?-спиралей В и Е находится аминокислота глицин. Так как глицин вместо радикала содержит атом водорода, в этом месте две спирали плотно прилегают друг к другу.

В гемоглобине  Ривердейла-Бронкса (вариант гемоглобина А) вместо глицина в положении В₆ находится аминокислота аргинин, имеющая объёмный радикал. В результате он не умещается в столь узком пространстве, молекула меняет конформацию и становится нестабильной.

4.Замены  аминокислот в области контактов 
димеров ?₁?₂, ?₂?₂, нарушающие аллостерические 
регуляторные функции гемоглобина

Почти все варианты гемоглобина А, где происходит замена аминокислот в области контакта димеров ?₁?₂, ?₂?₂, проявляют пониженную кооперативность и нарушенное сродство гемоглобина к О₂.

Так, гемоглобин Кемпси - вариант гемоглобина А, где в положении G₁ ?-цепи аспарагиновая кислота заменена на аспарагин. В норме аспарагиновая кислота участвует в образовании водородной связи, стабилизирующей дезокси-гемоглобин. В результате замены эта связь не образуется, что нарушает стабильность конформации дезоксигемоглобина, и сродство гемоглобина к О₂ повышается. У больных развивается анемия с выраженным цианозом.

Таким образом, первичная  структура белка определяет особенности  его конформации, строения активного центра и функций. Изменение одной аминокислоты только в одном белке может быть причиной нарушений функций данного белка и развития наследственной патологии.

26 Жирорастворимые витамины хорошо растворимы в жирах и легко накапливаются в организме при их избыточном поступлении с пищей. Их накопление в организме может вызвать расстройство обиена веществ, называемое гипервитаминозом, и даже гибель организма.

1. Витамин А (ретинол) - циклический, ненасыщенный, одноатомный спирт.

Источники. Витамин А содержится только в животных продуктах: печени крупного рогатого скота и свиней, яичном желтке, молочных продуктах; особенно богат этим витамином рыбий жир. В растительных продуктах (морковь, томаты, перец, салат и др.) содержатся каротиноиды, являющиеся провитаминами А. В слизистой оболочке кишечника и клетках печени содержится специфический фермент каротиндиоксигеназа, превращающий

Таблица 3-2. Водорастворимы® витамины

каротиноиды в активную форму витамина А.

• Суточная потребность витамина А взрослого человека составляет от 1 до 2,5 мг витамина или от 2 до 5 мг р-каротинов. Обычно активность витамина А в пищевых продуктах выражается в международных единицах; одна международная единица (ME) витамина А эквивалентна 0,6 мкг β-каротина и 0,3 мкг витамина А.
• Биологические функции витамина А. В организме ретинол превращается в ретиналь и ретиноевую кислоту, участвующие в регуляции ряда функций (в росте и дифференцировке клеток); они также составляют фотохимическую основу акта зрения.
• Наиболее детально изучено участие витамина А в зрительном акте (рис. 3-3). Светочувствительный аппарат глаза - сетчатка. Падающий на сетчатку свет адсорбируется и трансформируется пигментами сетчатки в другую форму энергии. У человека сетчатка содержит 2 типа рецепторных клеток: палочки и колбочки. Первые реагируют на слабое (сумеречное) освещение, а колбочки - на хорошее освещение (дневное зрение). Палочки содержат зрительный пигмент родопсин, а колбочки - йодопсин. Оба пигмента - сложные белки, отличающиеся своей белковой частью. В качестве кофермента оба белка содержат 11-цисретиналь, альдегидное производное витамина А.
• Ретиноевая кислота, подобно стероидным гормонам, взаимодействует с рецепторами в ядре клеток-мишеней. Образовавшийся комплекс связывается с определёнными участками ДНК и стимулирует транскрипцию генов (см. раздел 4). Белки, образующиеся в результате стимуляции генов под влиянием ретиноевой кислоты, влияют на рост, дифференцировку, репродукцию и эмбриональное развитие (рис. 3-4).
• Основные клинические проявления гиповитаминоза А. Наиболее ранний и характерный признак недостаточности витамина А у людей и экспериментальных животных - нарушение сумеречного зрения (гемералопия, или "куриная" слепота). Специфично для авитаминоза А поражение глазного яблока - ксерофтальмия, т.е. развитие сухости роговой оболочки глаза как следствие закупорки слёзного канала в связи с ороговением эпителия. Это, в свою очередь, приводит к развитию конъюнктивита, отёку, изъязвлению и размягчению роговой оболочки, т.е. к кера-томаляции. Ксерофтальмия и кератомаляция при отсутствии соответствующего лечения могут привести к полной потере зрения.

Рис. 3-3. Схема зрительного цикла. 1 - цис-ретиналь в темноте соединяется с белком опсином, образуя родопсин; 2 - под действием кванта света происходит фотоизомеризация 11-цисретинапя в транс-ретиналь; 3 - транс-ретиналь-опсин распадается на транс-ретиналь и опсин; 4 - поскольку пигменты встроены в мембраны светочувствительных клеток сетчатки, это приводит к местной деполяризации мембраны и возникновению нервного импульса, распространяющегося по нервному волокну; 5 - заключительный этап этого процесса - регенерация исходного пигмента. Это происходит при участии ретинальизомеразы через стадии: транс-ретиналь → транс-ретинол → цис-ретинол → цисретиналь; последний вновь соединяется с опсином, образуя родопсин.

Рис. 3-4. Действие ретиноидов в организме. Вещества (названия в рамках) - компоненты пищи.

• У детей и молодых животных при авитаминозе А наблюдают остановку роста костей, кератоз эпителиальных клеток всех органов и, как следствие этого, избыточное ороговение кожи, поражение эпителия ЖКТ, мочеполовой системы и дыхательного аппарата. Прекращение роста костей черепа приводит к повреждению тканей ЦНС, а также к повышению давления спинномозговой жидкости.

2. Витамины  группы D (кальциферолы)

Кальциферолы - группа химически  родственных соединений, относящихся  к производным стеринов. Наиболее биологически активные витамины - D₂ и D₃. Витамин D₂ (эргокалыщферол), производное эргостерина - растительного стероида, встречающегося в некоторых грибах, дрожжах и растительных маслах. При облучении пищевых продуктов УФО из эргостерина получается витамин D₂, используемый в лечебных целях. Витамин D₃, имеющийся у человека и животных, - холекальциферол, образующийся в коже человека из 7-дегидрохолестерина под действием УФ-лучей (рис. 3-5).

Витамины D₂ и D₃ - белые кристаллы, жирные на ощупь, нерастворимые в воде, но хорошо

Рис. 3-5. Схема синтеза  витаминов D₂ и D₃. Провитамины D₂ и D₃ - стерины, у которых в кольце В две двойные связи. При воздействии света в процессе фотохимической реакции происходит расщепление кольца В. А - 7-дегидрохолестерин, провитамин D₃, (синтезируется из холестерина); Б - эргостерин - провитамин D₂.

растворимые в жирах и органических растворителях.

• Источники. Наибольшее количество витамина D₃ содержится в продуктах животного происхождения: сливочном масле, желтке яиц, рыбьем жире.
• Суточная потребность для детей 12-25 мкг (500-1000 ME), для взрослого человека потребность значительно меньше.
• Биологическая роль. В организме человека витамин D₃ гидроксилируется в положениях 25 и 1 и превращается в биологически активное соединение 1,25-дигидроксихолекальциферол (калыщтриол). Калыщтриол выполняет гормональную функцию, участвуя в регуляции обмена Са²⁺ и фосфатов, стимулируя всасывание Са²⁺ в кишечнике и кальцификацию костной ткани, реабсорбцию Са²⁺и фосфатов в почках. При низкой концентрации Са²⁺ или высокой концентрации D₃ он стимулирует<span class="Normal__Char" style=" font-family: 'Times New Roman',