Способы получения вторичных аминов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реакции получения вторичных аминов и их механизмы

2.1  Алкилирование  первичных аминов

Недостаток метода в том, что тяжело остановить реакцию на стадии образования вторичного амина- образуется примесь третичного амина, что понижает выход целевого продукта. Для повышения выхода вторичного амина берут избыток первичного амина, однако, выход все равно не слишком высок[4].

Механизм:

2.2  Гидрирование  нитрилов на катализаторе

Гидрирование нитрилов проводят на палладиевом катализаторе. Аналогично реакцию можно провести и с иминами. В препаративном плане редко используется, так как, во- первых, нужно получить нитрил с амина, а не наоборот, а во-вторых,  легче восстановить -циано группу до аминометиленовой, например ЛАГом(см. ниже). Получается первичный амин, который можно проалкилировать до вторичного.

Механизм:

 

2.3  Восстановление  нитрилов и иминов ЛАГом

Важная в препаративном плане реакция( как, впрочем, и большинство остальных реакций с ЛАГом. Реакция протекает довольно интенсивно. Однако, недостаток этой и большинства других реакций с ЛАГом- низкая селективность: восстанавливаться могут и большинство других групп( карбонильная, карбоксильная, оксирановый цикл, ортоэфирные группировки, кратные связи, сопряженные с полярными группами и др.). Интересной особенностью действия ЛАГа, является то, что важную роль играет катион лития( в отличие от боргидрита натрия и подобных реагентов): он координируется к донорному центру, которая восстанавливается, благоприятствуя протеканию реакции. Так, например, если добавить в реакционную смесь 12- краун-4, который достаточно прочно связывает литий, то реакция восстановления практически не идет. (SH- растворитель, причем S- его депротонированная форма).

Механизм:  

2.4  Гидролиз  N,N- дизамещенных амидов карбоновых кислот:

А) В кислой среде:

Гидролиз N,N-дизамещенных амидов карбоновых кислот в кислой среде. N,N-дизамещенные амиды карбоновых кислот могут гидролизоваться в кислой среде с образованием вторичного амина. Однако требуются жесткие условия, которые, помимо  того, что являются сами по себе неудобными в реализации метода, так и приводят к побочным продуктам.

Механизм:

Б) В щелочной среде:

Щелочной гидролиз протекает легче, чем кислотный, но все равно в достаточно жестких условиях.

Механизм:

2.5  Реакция Лейкарта- Валлаха

Реакция Лейкарта-Валлаха  - восстановление карбонильных соединений путем конденсации с  аминами и восстановлении муравьиной кислотой интермедиата. Преимущество в мягкости условий. Недостаток в том, что тяжело остановить реакцию на стадии образования вторичного амина.

Механизм:

Методика[12]:

 

 

 

2.6  Гидролиз N- нитрозовтораминов

Редко используется на практике.

2.7  Алкилирование солями алкоксифосфония

Очень хороший в препаративном плане метод синтеза.  Алкилирование солями алкоксифосфония позволяет получать как вторичные амины из первичных, так и третичные из вторичных при соответствующем подборе пропорций реагентов[7].

Механизм:

2.8  Перегруппировка Бамбергера[11]

Выходы хорошие, однако, реакция применима только к ароматическим гидроксиламинам.

Механизм:

 

2.9  Дезалкилирование по Брауну

Редко используемое дезалкилирование по Брауну. Преимущественно в том, что можно убрать селективно менее крупную алкильную группу из третичного амина. Однако, условия не самые мягкие и выход не высок из-за того, что тяжело остановить реакцию на стадии образования вторичного амина( также образуется первичный амин)[10].

Механизм:

Методика[8]:

 

Внимание! Цианобромид является высокотоксичным. Работать с этим веществом следует по вытяжкой.

Смесь 171 г. (1 моль) диметил-α-нафтиламина и 125 г (1,2 моль) цианабромида добавляют в литровую колбу (Примечание 2) и кипятят с обратным холодильником на паровой бане в течение 16 часов . Охлажденную реакционную смесь добавляют к 2,5 л сухого эфира, и нерастворимой  четвертичной соли и отфильтровывают. Эфирный фильтрат экстрагируют четырьмя частями 800-мл 15% -ного раствора соляной кислоты  и промывают пятью частями 500-мл воды. Эфирный раствор сушат. Выход составляет 30-35 г безводного сульфата кальция. После фильтрации растворитель удаляют перегонкой при атмосферном давлении на паровой бане. Остаток фракционировали при пониженном давлении. Выход бледно-желтого масла, кипящего при 170-171 ° / 1 мм. (185-187 ° / 3 мм.), составляет 115-122 г. (63-67%).

2.10 Бензидиновая перегруппировка[10]

Побочными продуктами являются семедины. Недостаток в том, что если пара - положение занято, то реакция не идет. Применима только к 1,2-диарилгидразинам.

Механизм:

2.11  Восстановление боргидридом

Восстановление боргидридом натрия протекает по механизму, подобному реакции с ЛАГом. Но разница в том, что катион натрия не координируется к донорному центру. Также этот реагент более мягок и селективен.

Механизм:

Методика[12]:

2.12  Реакция N-галогенаминов с металлоорганическими соединениями[11]

Реакция почти не используется.

Механизм:

2.13  Гидрогенолиз третичных аминов

Гидрогенолиз третичных аминов (обычно циклических). Побочными продуктами являются первичные амины, а также могут разрываться  другие связи, чувствительные к гидрогенолизу (например, может отщепляться гидроксигруппа с бензильного положения)[10].

2.14  Радикальное дикарбонилирование диалкилформамидов

Радикальное декарбонилирование  диалкилформамидов в растворителе, способным быть донором атомов водорода по радикальному механизму (например, в жидких тиолах)[10].

 

2.15  Превращение алкилгалогенидов во вторичные амины

Хороший метод получения вторичных аминов без примесей первичных или третичных. Группа R может быть первичной, вторичной или аллильной. Хорошие выходы достигаются при использование межфазных катализаторов[5].

Методика:

2.16  Сочетание слабых алкилирующих агентов с первичными аминами на металлическом катализаторе

Методика[9]:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

Во всех описанных механизмах используются относительно доступные реагенты. Наименее доступны: бромциан в дизалкилировании по Брауну и палладий, используемый, например, в гидрогенолизе циклических аминов и нитрозоаминов. Самые доступные реагенты используются в синтезе Лейкарта – Валлаха (и первичные амины, и муравьиная кислота, и альдегиды с кетонами почти в каждой лаборатории), в гидролизе N,N – дизамещенных амидов, в восстановлении иминов ЛАГом и боргидридом натрия, в сочетании слабых алкилирующих агентов с первичными аминами на катализаторе Ренея.

Синтез Лейкарта – Валлаха осуществляется в мягких условиях при комнатной температуре, просто при смешении реагентов в растворителе. А вот гидролиз амидов требует жестких условий: нагревание, высокая концентрация кислоты или щелочи ( в кислотном и щелочном гидролизе). Иногда даже требуется повышенное давление, и синтез приходится проводить в автоклавах. В некоторых современных методах условия смягчают, используя, вместо щелочей и кислот, реагенты, у которых нуклеофильность повышена за счет альфа- эффекта( например, гидразин).

Реакции восстановления ЛАГом и боргидридом натрия протекают в мягких условиях. Причем ЛАГ иногда восстанавливает настолько активно, что реакционную смесь приходится охлаждать.

Сочетание слабых алкилирующих агентов с первичными аминами на никеле Ренея проходит при не очень сильном нагревании.

В заключении, надо сказать, что тяжело найти универсальный метод синтеза, применимый ко всем случаям. Зачастую насколько бы общими методы бы не были, есть ограничения в их использовании. Например, ЛАГ нельзя использовать для получения из иминов вторичных аминов сложной структуры, так как он не селективен и восстанавливает множество других групп(см. выше). Подобная реакция с боргидридом натрия более общая, так как это более селективный реагент. Гидролиз (кислотный и щелочной) амидов часто разрушает группы, которые не планировалось затрагивать в синтезе. Более общим, благодаря своей мягкости, есть вышеупомянутые модификации с использованием сильных нуклеофилов, в которых проявляется альфа- эффект (гидразин и подобные). Сочетание алкилирующих агентов с аминами на металлическом катализаторе ограничивается, помимо прочего, еще и тем, что некоторые серосодержащие субстраты дисульфируются. К тому же металлические катализаторы часто отравляются соединениями серы.

 

Используемая литература

1)  Ф. С. Днепропетровский, Т. И. Темникова: Теоретические основы органической химии, Ленинград, «Химия», 1979г.

2) Winsten, Clippinger, Fainberg, Heck, Robinson, J.Am.Chem.Soc., 78, 328 (1956).

3) Lee, Finlayson, Can. J. Chem., 39, 260 (1961); Lee, Clayton, Lee, Finlayson, Tetrahedron, 18, 1395 (1962).

4) Обзоры, посвященныеэтойредакции, см.: Gibson, in: Patai, [309], pp. 45-55; Spialter, Pappalardo, The Acyclic  Aliphatic Tertiary Amines, pp. 14-29, Macmillan, New York, 1965.

5)  Jonczyk, Ochal, Makosza, Synthesis, 1978, 882.

6)  А. Е. Чичибабин: Основные начала органической химии (в двух томах), Москва, «Государственное научно-техническое издательство химической литературы», 1963г.

7) Castro, Selve, Bull. Soc. Cllim. France, 1971, 4368.

8) Cressman H. W. J. N-METHYL-1-NAPHTHYLCYANAMIDE // Organic Syntheses, 1947, Vol. 27, p.56

9) Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.283 (1963)

10) Монография Дж.Марч Органическая химия. Углубленный курс. Реакции, механизмы и структура. Том 4, стр. 214, стр.312; Том 3, стр. 43; Том 2

11)  Tetrahedron Volume 61, issue 24 2005 
12) Journal of Organic Chemistry Volume 16 issue 2 1951

13) M. Follmann, F. Gaul, T Schäfer, S. Kopec, P. Hamley, Synlett, 2005, 1009-1011

14) Journal of organic Chemistry Volume 76 issue 17 2011

 

 

 

 

Reflux- обратный ток жидкости по сравнению с нормальным ее движением

Dilute- разбавленный