Обмен липидов

 

 

 

 

Биосинтез холестерина

 

• К стероидам относятся углеводороды производные циклопентан-пергидро-фенантрена, метилированные в положении 13  (эстран) или в положениях 10 и 13 (андростан)
• Многие стероиды имеют в положении  17  боковую  цепь.
• По строению этой боковой цепи различают четыре группы стероидов:
• - стерины (холестерин) - восьмиуглеродная боковая цепь,
• - желчные кислоты - пятиуглеродная боковая цепь,
• - кортикостероиды и прогестерон - двууглеродная цепь,
• - эстрогены и андрогены - в положении 17 цепи нет

 

 

 

 

 

 

 

Главным источником  для синтеза холестерина является ацетил-КоА, и до стадии образования -гидрокси--метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) синтез идет тем же механизмом,  что и синтез кетоновых тел

 

 

 

 

Под воздействием мевалонат киназы с использованием двух молекул АТФ образуется мевалонилпирофосфат, при декарбоксилировании которого образуется изопентилпирофосфат и далее диметилаллилпирофосфат:

 

 

 

 

 

 

 

Синтез фосфолипидов и  гликолипидов

 

• Для синтеза фосфолипидов и  гликолипидов  - главных структурных компонентов  мембран клетки, кроме типичных компонентов липидов (глицерофосфат и жирные кислоты) необходимы сфингозин,   холин или коламин, сиаловые кислоты и другие производные углеводы
• Коламин  и  холин синтезируются из аминокислоты серин.

 

 

 

 

 

 

 

Донатором метильных групп при синтезе холина служит метионин,  присутствующий в клетках в форме 
S-аденозилметионина:

 

 

 

 

 

 

Коламин под воздействием коламин фосфокиназы активируется образуя коламин фосфат

 

 

 

 

 

 

Аналогично образуется фосфохолин, который необходим для синтеза лецитинов и др.

 

 

 

 

 

 

Аналогично образуется фосфохолин и далее его активная транспортная форма ЦДФ-холин, который лецитиназой присоединяется к диглицериду образуя лецитин:

 

 

 

 

Синтез гликолипидов

 

• Синтез гликолипидов идет на мембранах эндоплазматического ретикулума,
• Образовавшиеся гликолипиды размещаются на  поверхности мембраны,  выстилающей цистерны эндоплазматического ретикулума.
• Отсюда они транспортируются в аппарат Гольджи и, включаясь в состав наружной поверхности плазматическиой мембраны, выходят из клетки.
• Синтез  сфингозина, главного структурного компонента сфингофосфатидов и гликолипидов, также в основном идет в печени.
• Источником служит аминокислота серин и пальмитоил-КоА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Под воздействием фермента сфингозин-ацилтрансферазы к сфингозину пептидной связью присоединяется жирная кислота образуется церамид:

 

 

 

 

Далее к церамиду  присоединяется фосфохолин образуется сфингозинфосфатид  сфингомиелин:

 

 

 

 

Синтез гликолипидов

 

• Синтез гликолипидов также происходит с использованием церамидов.
• При синтезе  цереброзидов  к  церамиду  присоединяются гликозидной  связью  моносахариды (глюкоза или галактоза) доставляемые в виде УДФ-глюкозы или УДФ-галатозы:

 

• церамид + УДФ-глюкоза                    цереброзид + УДФ

      

 

 

 

 

Цереброзиды могут синтезироваться по альтернативаному пути.

 

• Вначале образуется производное сфингозина и галактозы называемое  психозин:

    сфингозин + УДФ-галактоза          психозин + УДФ

     

• Затем психозин ацетилируется какой-либо жирной кислотой и образуется цереброзид:

психозин +  R-СО-S-КоА           цереброзид + НS-КоА

 

 

 

 

 

Синтез ганглиозидов

 

•  Ганглиозиды - гликолипиды мембран нейронов синтезируются либо
• из церамидов, к которым последовательно присоединяются остатки галактозы, глюкозы и обязательно сиаловые кислоты,
• либо - из психозина.

 

 

 

 

Сиаловые кислоты  подготавливаются  для  реакций  синтеза ганглиозидов путем образования ЦМФ-сиаловая кислота, которая присоединяется  церамиду. Одновременно присоединяется галактоза, доставляемая в составеУДФ-галактозы, образуется ганглиозид  

 

 

 

 

Катаболизм гликолипидов -  сфинголипидозы

 

• Катаболизм гликолипидов  обеспечивается  группой специфических ферментов находящихся в лизосомах.  Это сфингомиелиназа, бета-глюктозидаза, бета-галактозилгидролаза, альфа-галактозидаза, гексозамидиназа А и В и другие.
• Существует около десятка специфических лизосомных болезней накопления -  сфинголипидозов (гликолипидозов).
• Одним из сфинголипидозов является болень  Гоше (Gaucher), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.
• При этом заболевании происходит накопление в клетках печени селезенки,  легких и др.  глюкозилцерамида  (цереброзида) вследствие повреждения фермента бета-глюкозидазы, разрушающего этот гликолипид на глюкозу и церамид. 
• Это приводит к увеличению печени и селезенки в 4-5 раз по сравнении с нормой. Развивается анемия, задерживается умственное развитие, нередки явления геморрагического диатеза, остеопороз.
• В связи с инфильтрацией легких клетками Гоше появляются признаки дыхательной недостаточности. Рентгенологические изменения в легких напоминают милиарный  туберкулез.  Прогноз не благоприятен.

 

 

 

 

Гликолипидозы

 

• При болезни Фабри (Fabri) имеет место дефект сцепленного с Х-хромосомой гена, транскрибирующего синтез фермента альфа-галактозидазы. В результате в тканях накапливается тригликозилцерамид. Клиника болезни Фабри напоминает болезнь Гоше.
• Сфинголипидоз Тей-Сакса (амавротический идиотизм, болезнь Tay-Sachs). Это заболевание сопровождается перерождением сетчатой субстанции мозга, демиелинизацией нервных волокон, слепотой, слабоумием, параличом. Заболевание связано с отсутствием фермента гексозамидиназы А, обеспечивающий катаболизм ганглиозидов типа GМ2, которые накапливаются в первую очередь в ганглиях и глиальных клетках мозга.
• При болезни Нимана-Пика (Niemann-Hick) вследствие отсутствия фермента сфингомиелиназы, разрушающего сфингомиелины, они накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы, в клетках нервной ткани, что ведет к резкому отставанию ребенка в нервно-психическом развитии, появлении глухоты и слепоты
• Терапия сфинголипидозов введением недостающих лизосомальных ферментов может быть благоприятной,  если начать лечение  с очень раннего детского возраста.