Нобелевские лауреаты по химии

Нобелевские лауреаты по химии

2001 г. Уильям Ноулз (США), Редзи Ноери (Япония), Барри Шарплесс (США)

      «За исследования, используемые в фармацевтической промышленности — создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций»

          «Хиральность» –  свойство объекта быть несовместимым со своим отображением в идеальном плоском зеркале. Хиральные молекулы отличаются друг от друга, как кисти наших рук, обладая «зеркально отраженной» симметрией. Такие молекулы в одной системе координат несовместимы.

Казалось  бы, что обе формы хиральных молекул равно присутствуют в природе. Однако природа использует один из двух энантиомеров (энантиомеры -  это оптически зеркальные изомеры). Вот почему мы имеем - и это приложимо ко всем живым материалам, как к растительным, так и животным - аминокислоты, и, следовательно, пептиды, энзимы и другие протеины только одной из зеркальных форм. Таким образом, энзимы в наших клетках хиральны, как и другие рецепторы, которые играют важную роль в структуре клетки. Это означает, что они предпочтительно связываются с одним из энантиомеров.

Поскольку два энантиомера хиральной молекулы часто оказывают абсолютно разное действие на клетки, очень важно уметь получать каждую из форм в чистом виде и в достаточном количестве. Большинство лекарств состоят из хиральных молекул, а в медицине нужны гомогенные энантиомеры, т. е. либо «левые», как в случае аминокислот, либо «правые» (сахара) изомеры. Если человек «глотает» такую смесь, то действует лишь половина дозы. Другая половина энантиомеров не усваивается клетками, но оказывает свое токсическое воздействие на печень.

То же относится и к  другим синтетическим продуктам. Их молекулы должны быть пространственно  совместимы друг с другом. Но химики не могли синтезировать зеркальные изомеры по отдельности, все время  получалась «грязная» смесь. В течение нескольких последних десятилетий велись интенсивные исследования по развитию методов предпочтительного производства одного из энантиомеров.

Ученые сумели создать хиральноактивные катализаторы, с помощью которых получается хиральный конечный продукт. Этот продукт содержит один энантиомер в большем количестве, чем другой, то есть синтез ассиметричен.

Работы лауреатов привели  к созданию лучших версий антибиотиков и других распространенных и привычных  лекарственных средств. Лауреаты открыли  новую область научных исследований, благодаря чему стало возможно синтезировать  молекулы и материалы с новыми свойствами и наладить большое число  промышленных синтезов фармакологических  продуктов – помимо антибиотиков также противовоспалительных и  сердечных средств, в пищевой  промышленности новых ароматических  отдушек и заменителей сахара, в быту и сельском хозяйстве новых  инсектицидов. Особо следует отметить достаточно короткий путь от фундаментальных  исследований до промышленного внедрения  их результатов.

2002 г. Джон Фенн (США), Коити Танака (Япония), Курт Вютрих (Швейцария)

«За разработку методов  идентификации и структурного анализа  биологических макромолекул, и, в  частности, за разработку методов масс-спектрометрического  анализа биологических макромолекул».

             Эти работы позволили увидеть, как устроены крупные биологические молекулы; появилась возможность делать трехмерное изображение белковых молекул, а это, в свою очередь, позволило понять, как работает в клетке тот или иной белок. По сути дела, эти ученые дали жизнь новому научному направлению - протеомике (науке исследования белков, их функций, их взаимодействия и роли в поддержании жизни).

Джон  Фенн и Коити Танака усовершенствовали метод масс-спектрометрического анализа и применили его к большим молекулам. Масс-спектрометр измеряет массу атомов или молекул, переводя их в газообразное состояние, превращая в ионы и разгоняя в электрическом и магнитном полях. Измеряя скорость полета иона, можно вычислить его массу. Раньше такие измерения удавалось провести только на отдельных атомах или на небольших и средних по размерам молекулах, превышающих массу атома водорода не более чем в тысячу раз. Неясно было, как перевести в газообразную фазу и ионизировать крупную молекулу, например, белка, не изменив при этом коренным образом ее строение, ведь типичные молекулы белков превышают массу атома водорода в десятки или сотни тысяч, а то и в миллионы раз. Джон Фенн предложил распылять раствор исследуемого белка в сильном электрическом поле. Когда вода мелких капелек испаряется, одноименный электрический заряд расталкивает молекулы, содержащиеся в капельке. В камере спектрометра остаются витать электрически заряженные молекулы белка, которые можно подвергнуть обычной процедуре разгона. Другой способ предложил Коити Танака: распылять и ионизировать крупные молекулы ударом лазерного луча. Если метод Фенна применим к растворам, то японский - к белкам, находящимся в твердом или полутвердом состоянии. Обе методики уже широко применяются в биохимии, медицине, фармакологии.

Курт Вютрих показал, что к биологическим макромолекулам можно применить метод ЯМР - явление ядерного магнитного резонанса: атомы, помещенные в сильное постоянное магнитное поле с наложенным на него слабым переменным электромагнитным полем, резонируют на определенной частоте. Эта частота зависит от свойств самого атома и от того, какими атомами он окружен. Интерпретируя данные ядерного магнитного резонанса, можно понять, из каких атомов состоит молекула, и рассчитать, каким образом они соединены. Но делать такие расчеты долгое время можно было только для небольших и сравнительно простых молекул. В 1985 году К. Вютрих сумел разработать способ определения того, от какого именно атома большой молекулы идет каждый резонансный сигнал. Метод Вютриха позволяет также рассчитать расстояние между соседними атомами одной молекулы, то есть, в конечном счете, представить ее структуру. Причем ЯМР-метод позволяет изучать белок в растворе, в наиболее естественной его форме.

2003 год. Питер Эгр (США) – «За открытие водного канала».

          Родерик Маккинон (США) – «За изучение структуры и механизма ионных каналов».

           Премия присуждена за фундаментальные открытия, касающиеся переноса ионов и молекул воды через клеточную мембрану. Первый из них открыл и охарактеризовал канальный белок, служащий для проникновения молекул воды сквозь клеточную мембрану, а второй - расшифровал структурную и физическую основы функционирования ионных каналов.

        Живые клетки окружены липидными двухслойными мембранами, которые отделяют их от других клеток и внеклеточного пространства. Эти мембраны в обычном состоянии непроницаемы для воды, ионов и других полярных молекул, до тех пор пока они не должны быть быстро транспортированы через мембрану в ответ на вне- или внутриклеточный сигнал.

        Почти из 50 видов каналов, обнаруженных в мембране к середине 80-х годов, не было известно ни одного проводящего воду. В 1988 г. Эгр выделил и частично охарактеризовал встроенный в мембрану белок неизвестной функции: четыре его молекулы и образуют пору, по которой проникает вода. Диаметр поры здесь составляет около 3 A, т.е. чуть больше диаметра молекулы воды (2.8 A). Ясно, что через столь малую щель не могут проникнуть крупные молекулы каких-либо растворимых веществ, а узость щели обеспечивает исключительно высокую скорость проведения воды (3·10 9 молекул воды в секунду). Белок-канал, названный аквапорином-1, входит в состав обширного семейства: подобные ему участвуют во множестве физиологических процессов всех живых клеток – и растительных, и животных. У человека найдено 11 разных аквапориноподобных белков, многие из которых имеют отношение к различным заболеваниям. Физиологическая роль аквапоринов особенно бросается в глаза в почках, через которые в сутки проходит от 150 до 200 л воды.

             Электрические токи в живых  материях вызваны движением ионов  через клеточные мембраны по узким ионным каналам, образованным белковыми молекулами (или их комплексами). Работой канальных белков обеспечивается клеточный обмен веществами, в том числе неорганическими катионами (в основном K⁺, Na⁺ и Ca²⁺) и анионами (главным образом Cl^-), причем почти для каждого вида ионов имеются свои собственные каналы. Любой ионный канал, или пора, имеет узкий селективный фильтр и ворота, причем образованы они разными структурными элементами белка. Ворота могут открываться и закрываться в ответ на изменение мембранного потенциала, концентрации иона, механическое воздействие, связывание с определенной сигнальной молекулой и т.д.

Мак-Киннон и его коллеги расшифровали структуры и механизм функционирования нескольких бактериальных белков, каждый из которых формирует канал, определили не только положение каждого структурного элемента в общей конструкции канала, но и механизм, который обеспечивает избирательность катионной проводимости и чувствительность к изменению потенциала на мембране.

Исследования  Мак-Киннона также являются основой для понимания на молекулярном уровне неврологических, мышечных и сердечных болезней, открыв новые возможности для разработки лекарств.

2004 год. Аарон Чехановер (Израиль), Аврам Гершко (Израиль), Ирвин Роуз (США)

               «За открытие убиквитин-опосредованной   деградции белка».

          Ученые в начале 1980-х открыли один из самых важных циклических клеточных процессов - регулируемый распад белков. Они исследовали то, как клетка регулирует присутствие определенных белков, "маркируя" нежелательные. Таким своеобразным маркером и является убиквитин – молекула, выделенная из мяса теленка; этот 76-аминокислотный полипептид участвует в созревании белых кровяных клеток. Новое вещество было обнаружено практически во всех организмах (кроме бактерий) - отсюда и название убиквитин (ubiquitin - от лат. "ubique" - "везде"). Молекулы убиквитина соединяются ковалентной связью с белками, подлежащими уничтожению. Белки, меченные таким способом, легко распознаются внутри клетки и очень быстро расщепляются в специальных органеллах, так называемых протеосомах - маленьких фабриках, разлагающих "клеточный мусор".

Открытие лауреатов позволило  понять на молекулярном уровне механизм регуляции таких важных клеточных  процессов, как обмен веществ в клетке, ремонт ДНК, транскрипция гена и управление качествами синтезируемых клеткой белков. Эти же исследования внесли свою лепту и в изучение управляемой белковой смерти клетки ("апоптоза"), а также пролили свет на возникновение дефектов иммунной системы, которые приводят к ряду тяжёлых заболеваний, включая рак.

2005 год. Роберт Граббс (США), Ричард Шрок (США), Ив Шовен (Франция)

               «За вклад в развитие метода метатезиса в органическом синтезе».

           Работа ученых фокусировалась на процессах реорганизации молекул углерода и на процессах формирования и разрушения новых химических связей.

Общая схема реакции метатезиса (или - реакции обмена) такова: при взаимодействии двух молекул олефинов (углеводородов с двойными связями) между ними происходит обмен обрамляющими органическими группами. Такую реакцию наблюдали в 1950-х годах при проведении некоторых промышленных процессов. Широко известный пример - превращение пропилена в этилен и бутен в присутствии оксида либо карбонила молибдена, нанесенного на оксид алюминия. Начиная с 1960-х годов многие химики пытались объяснить этот процесс образованием различных циклических переходных комплексов. Впервые истинный механизм метатезиса предложил Шовен в 1971 г.: ключевая роль, по мнению Шовена, принадлежит образующемуся в реакционной системе металлокарбену, в котором атом металла соединен двойной связью с углеродом.

Метатезис открыл широчайшие возможности в органическом синтезе, некоторые из проведенных реакций осуществить каким-либо иным способом просто невозможно. Большинство таких реакций проходит в одну стадию и без образования побочных продуктов, что позволяет создавать на их основе экологически безопасные производства. Метатезис открыл возможность синтеза новых лекарственных препаратов, пестицидов, органических реактивов и полимеров со специфическими свойствами. Одним из главных результатов разработки ученых является значительное уменьшение опасных отходов в химической индустрии.

2006 год. Роджер Корнберг (США)

                «За исследование механизма копирования клетками генетической информации».

           Корнберг "сфотографировал" процесс копирования генетической информации в клетке.

Генетическая  информация о структуре белков, из которых построены все живые  организмы, хранится в молекуле ДНК. Но сама молекула ДНК не принимает  непосредственного участия в  синтезе белка – с нее снимается  молекулярная копия. Процесс копирования  называется транскрипцией. "Слепком" генетического кода служит молекула информационной РНК, которая используется клеткой в качестве матрицы для  синтеза белка.

Было  установлено, что "копировальное  устройство" клетки включает в себя помимо ДНК, РНК-полимеразы и собственно продукта копирования - молекулы РНК - еще пять так называемых основных факторов транскрипции – белковых комплексов, без которых копирование  невозможно. Кроме того, были открыты "промоторы" - участки ДНК, с  которых РНК-полимераза начинает считывать  генетическую информацию, и медиатор - комплекс из нескольких белковых молекул.

Все компоненты системы были известны, но оставалось непонятным, как "работает" молекулярное копировальное устройство. Корнберг решил воспроизвести систему транскрипции в пробирке и смоделировать ее пространственную структуру. В качестве объекта исследований он выбрал дрожжи. Корнбергу удалось заставить бактерии синтезировать белки, участвующие в транскрипции. После процедур выделения, очистки и наработки больших количеств белков ученым удалось самое сложное – вырастить из них плоские белковые кристаллы, а затем получить электронные и рентгеновские дифракционные изображения кристаллических структур. На основании снимков с помощью компьютерной программы ученые рассчитали пространственное расположение атомов в молекулах и смоделировали детальную пространственную картину синтеза РНК. В 2001 г. в журнале "Science" была опубликована пространственная структура РНК-полимеразы из дрожжей, а также структура ее комплекса с ДНК и продуктом реакции – информационной РНК.