Технология фармацевтических препаратов

г) замена лекарственной формы.

а) Этот способ сводится к определенной последовательности растворения (смешения) ингредиентов сложного препарата. Например, определенная последовательность растворения компонентов рекомендуется при изготовлении микстур, в состав которой входят соли алкалоидов или синтетических, азотистых оснований (соли слабых оснований и сильных кислот) в сочетании с веществами со щелочной реакцией среды. В некоторых случаях удается избежать выпадения в осадок оснований алкалоидов, если другие компоненты прибавлять в виде растворов в порядке возрастание их значение рН.

Раздельное растворение лекарственных  веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или др. компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения несовместимости в порошках, жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и др. ЛФ.

б) Большую часть случаев несовместимости  предотвращают путем применения различных вспомогательных веществ  в качестве растворителей, стабилизаторов эмульсий, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, поглотителей влаги, мазевых основ и т.д.

в) Преодоление несовместимости  путем замены: КВr →NaBr; кодеин → кодеина  фосфат; кофеин →бензоат натрия → кофеин; натрия тетраборат → кислота борная; фенол жидкий → фенол кристаллический; эуфиллин → теофиллин.

г) Преодоление несовместимости  путем замены микстур порошками; капель на микстуры; порошки на микстуры.

 

                             Физическая и физико-химическая несовместимость.

Основные причины:

Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ.

 

1. Нерастворимость лекарственных веществ.

Нерастворимость лекарственных веществ  в жидких средах рассматривают как  несовместимость в следующих  случаях:

• в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества;
• при изготовлении образуются грубодисперсная взвесь или осадок, который пристает к стенкам и дну флакона и мешает точному дозированию препарата.

 

Примеры нерастворимости лекарственных  веществ в воде, этаноле, глицерине, масле.

а) кофеин                                     кофеин и амидопирин растворяют в  горячей воде. При охлаждении

   амидопирин                              раствора уменьшается осадок  кофеина, т.к. его растворимость  в во-

   NaBr                                          де - 1: 80. Рекомендуется: вместо кофеина брать кофеин -бензоат

   Вода дистиллированная          натрия

 

б) масло касторовое        масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать

   70% этанол                   90% этанол.

 

в) анестезин                    анестезин не растворяется в глицерине.

   натрия тетраборат       Рекомендуется: часть глицерина  заменит этанолом, в котором растворить

   глицерин                      анестезин.

 

г) фенол жидкий             фенол жидкий не растворяется в жирных маслах.

    Масло персиковое      Рекомендуется: замена жидкого  фенола кристаллическим.

 

2. Несмешиваемость ингредиентов.

Несмешиваемость ингредиентов могут  быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями.

Данные о взаимной смешиваемости  некоторых жидких сред представлены в таблице.

 

Наименование	вода	Этанол 90%	Эфир медицинск.	глицерин	хлороформ	Жиры и    жирные     масла	Парафин  жидкий
Вода   Этанол 90%   Эфир медицинский   Глицерин   Хлороформ   Жиры и масла жирные   Парафин жидкий	-    С   12    С   200   Н    Н	С     -    С    С    С    Н    Н	80'    С     -    Н    С    С    С	С    С    Н     -    Н    Н    Н	Н    С    С    Н     -    С    С	Н    Н    С    Н    С     -    С	Н    Н    С    Н    С    С     -

 

 

 С –  смешив.; Н – не  смешив.;  ' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.

3. Коагуляция коллоидных смесей.

Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными истемами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

 

4. Отсыревание и расплавление сложных порошков.

Отсыревание  и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:

1. гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющих ее ингредиентов;
2. выделение воды в результате химической реакции.

 

Примеры:

а) димедрол                            если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гидро-

   натрия гидрокарбонат        карбонат и глюкозу, то масса  увлажнителя через 10-15'.

   Глюкоза                              рекомендуется: димедрол растереть  с глюкозой, а затем осторожно

                                               смешать с натрия гидрокарбонатом.  В этом случае порошки сохраняют

                                               сыпучесть в течение 3-4 суток.

б) кислота ацетилсалициловая     через некоторое время смесь увлажняется, слипается и издает

   амидопирин                                 запах уксусной кислоты. Идет  р-я между кислотой.

   кофеин – бензоат натрия

 

Ацетилсалиц. и амидопирин → амидопирина  салицилат + уксусная кислота. Уксусная кислота увлажняет смесь и из-за гигроскопичности поглощает влагу и ускоряет реакцию. Амидопирина салицилат на свету разлагается и окрашивает смесь в желтый цвет. Скорость реакции зависит от соотношения амидопирина и кислоты ацетилсалициловой (наиболее быстро их взаимодействие при эквимолярном соотношении).

Могут отсыревать многие сложные порошки, в состав которого входит эуфиллин (двойная соль теофиллина с этилендиамином). Он гигроскопичен и при сочетании  с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. Эуфиллин несовместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот – димедролом, дибазолом, спазмолитином и др.

Для предотвращения отсыревания порошков с эуфиллином предложено добавлять в них 3-5% аэросила. Защитное действие аэросила обусловлено механическим препятствием взаимодействию реагирующих частиц и поглощение аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси.

 

5. Адсорбция лекарственных веществ.

Адсорбция – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья.

Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина  белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.

 

                                                  Химическая несовместимость.

Основные виды:

Реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов; окисления и восстановления.

 

1. Образование осадков.

Причиной образования осадков  в жидких ЛФ могут быть различные  химические процессы ( реак-

ции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов.

• соли слабых оснований и сильных кислот – устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания мало растворимы и выпадают в осадок. Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол.
• Соли сильных оснований и слабых кислот – кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин.
• Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк). Они могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. К группе щелочноземельных металлов относится кальция хлорид. Он несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут уменьшать нерастворимы или трудно растворимые соли кальция); с солями свинца, серебра (могут образовываться нерастворимые хлориды); с барбиталом натрия – малорастворимая кальциевая соль барбитала.

 

2. Гидролиз органических веществ.

Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются  сердечные гликозиды из настоя травы  горицвета.

Бензилпенициллина калиевая соль является производным тиазолидина, содержащая очень нестойкое β – лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизуется под действием кислот, щелочей, фермента пенициллиназы и др. веществ. Бензилпенициллин разрушается также при сочетании с окислителями, солями тяжелых металлов, этанолом. В жидких ЛФ БП несовместим с глицерином, нафталином, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адреналина гидрохлоридом, эфидрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

 

           3. Выделение  газов.

При сочетаниях:

Соль слабой летучей кислоты  с относительно сильной кислотой; соль слабого летучего основания  с относительно сильным основанием; когда между веществами протекают о –в реакции.

Слабыми кислотами, из солей которых  могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами  образуются оксиды азота, диоксиды серы и углерода.

При сочетании Na2S2O3 с НСI выделяются серы диоксид и свободная сера.

     

                                  Na2S2O3 +2HCI →2NaCI + SO2↑ + S↓

                                60% р-р      6% р-р

На этой реакции основано лечение чесотки. Карбонаты Са и Νа несовместимы с более сильными кислотами, чем угольная:

                                   СаСО3  + 2НСI → СаСI2 + Н2О + СО2

Водорода пероксид неустойчив в  щелочной среде (разлагается с выделением кислорода):

                                   2 Н2О2 →  2Н2О + О2↑

Поэтому он несовместим со щелочами, карбонатами, боратами, имеющими щелочную реакцию среды. Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразного  вещества, является аммиак и его соединение с формальдегидом – гексаметилентетрамин. Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида.

 

              4. Окислительно-восстановительные  реакции.

КМnO4 несовместим с большинством органических лекарственных веществ.  В кислой среде

восстанавливается Мn⁷⁺ → Mn²⁺    в нейтральной и щелочной среде Мn⁷⁺ восстанавливают до Мn⁴⁺.

КмnO4, являясь сильным окислителем, несовместим с натрия нитратом (окисление в нитрат), соляной кислотой и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йодидами (выделение свободного йода), водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окисляет этанол в альдегид уксусный и уксусную кислоту, глицерин – в смесь муравьиной, пропионовой, тартроновой и угольной кислот. При растирании КмnО4 с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и др. органическими веществами может произойти даже взрыв.

Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные  группы (адреналин, натрия салицилат, танин, морфин и др.).

Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлено ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и  др. Кислота аскорбиновая несовместимас  гексаметилентетрамином (разложение ГМТА на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО2), бензоатами и салицилатами (осаждение т/р бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение н/р барбитуратов и с-а).