Стабильность лекарственных препаратов

- укупоривают флаконы только  под обкатку.

3) Легкоокисляющиеся  вещества (стабилизируют антиоксидантами).

В основе механизма окисления  легкоокисляющихся органических веществ лежит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цепных реакций Семенова. Атом водорода отрывается от молекулы лекарственного вещества и образует свободный радикал, который реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал. Он в свою очередь реагирует с другими молекулами ЛВ с образованием гидропероксида, который распадается с образованием новых радикалов – возникает цепная реакция.

RH→ R•+H•

R•+O₂→R-O-O•

R-O-O•+RH→ R-O-O-H+R•

R-O-O-H→ R-O•+OH•

 

 В фармацевтической  практике существуют различные  методы замедления процессов  окисления. Например, добавлением  антиоксидантов.

Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению.

Их можно классифицировать следующим  образом.

1. Прямые цепные антиоксиданты-восстановители.

1.1 С подвижным атомом  водорода, прерывающие цепь реакции  с пероксидным радикалом – фенолы, аминофенолы, ароматические амины, анальгин.

R-O-O•+InH→R-O-O-H+In

1.2 Разрушающие гидроперокид, замедляющие процесс разветвления цепи окисления – соединения серы, азота, фосфора (натрия тиосульфат, натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина, ронгалит, унитиол).

R-O-O-H+R•SR•→R-OH+R₂•SO

R-O-O-H+ R₂•SO→OH· R₂•SO₂

 2. Непрямые отрицательные катализаторы – комплексоны, связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu²⁺, Fe³⁺, Mn²⁺ и др.), попадающие в растворы как примеси лекарственных веществ или из аппаратуры и являющиеся катализаторами окислительных процессов – трилон Б, ЭДТА, тетацин-кальций. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реакции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы. Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.

В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы [2].

          Также существует следующая точка  зрения: действие антиоксидантов  основано на том, что они имеют более низкий окислительно-восстановительный потенциал и окисляются быстрее, чем стабилизируемое вещество, расходуя на себя весь имеющийся кислород. Например, растворы кислоты аскорбиновой (φ=0,34) стабилизируют натрия сульфитом безводным (φ=0,19).

Общие требования к данной группе стабилизаторов:

- добавляются только  в соответствии с нормативно-технической  документацией;

- должны отвечать требованиям  ГОСТ, быть марки «Химически чистый» или «Чистый для анализа»;

- должны быть свежеприготовленными (срок хранения – 1 сутки);

- не стерилизуются.

  

     2.3 Консерванты (антимикробные стабилизаторы)

Микробиологическая нестабильность – изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера под     воздействием микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности           (токсинов или ферментов). Предотвратить микробиологическую                   нестабильность  растворов для инъекций возможно путем добавления к ним различных химических веществ антибактериального действия –                 противомикробных стабилизаторов - консервантов.

Консерванты – вспомогательные вещества, применяемые для           предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарственных препаратах.

Выбор консерванта определяется:

- составом лекарственного  препарата; 

- рН среды; 

- режимом применения  препарата. 

Лекарственные средства для внутриполостных, внутриглазных  или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также  при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

Требования, предъявляемые  к консервантам:

- фармакологическая индифферентность в используемой концентрации (отсутствие общетоксического, аллергизирующего и местнораздражающего действия);

- широкий спектр антимикробного  действия при низких концентрациях;

- хорошая растворимость  в дисперсионной среде;

- химическая индифферентность (отсутствие химического взаимодействия с лекарственными и вспомогательными веществами, упаковочным материалом);

-  стабильность в  широком интервале рН и температуры в течение срока годности лекарственного препарата;

- отсутствие влияния  на органолептические свойства  лекарственных препаратов;

-  поддержание стерильности  лекарственных форм в течение  всего времени их применения (надежная антимикробная активность);

-  отсутствие способности  к образованию устойчивых форм  микроорганизмов.

Консервирование не исключает  строгого соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов.

Консерванты:

1. Бактериостатического действия: нипагин, нипазол, бутабен, бензойная и сорбиновая кислоты, хлорбутанолгидрат, мертиолат, цефиран, цефирол, фенилэтиловый спирт.
2. Бактерицидного действия: фенол, крезол, хлоркрезол, трикрезол.

Данный вид стабилизации в аптеке практически не применяется, используется чаще в заводских условиях при производстве ампульных препаратов для инъекций и глазных капель [2].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Стабилизация инъекционных  растворов

 

3.1 Стабилизация  физическими методами

 

К физическим методам относятся:

— кипячение воды с  последующим быстрым ее охлаждением;

— насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными          газами;

— перекристаллизация исходных веществ;

— обработка растворов  адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен метод кипячения воды с   последующим быстрым ее охлаждением. При этом содержание свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существенно снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в растворах, обеспечивая их устойчивость. Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода           диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются    в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъекций готовятся растворы      эуфиллина 12%, гексенала и др.

Метод насыщения  воды для инъекций углерода диоксидом  или       инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода,             насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по сравнению с    прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и      требует специального оборудования.

Метод перекристаллизации исходных веществ применяется для       удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно использовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требованию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония      и параформ. Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют  следующим образом: сначала препарат растворяют в горячем спирте          этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования          охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а после анализа по фармакопейной статье, в   случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления           растворов для инъекций. Однако в условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть     удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ.   Адсорбентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль  адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей          (например примесь кальция оксалата в кальция лактате), но и для                высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипопротеидов и липополисахаридов [2].

3.2  Химическая  стабилизация

3.2.1 Стабилизация кислотами

 

Кислотами стабилизируются  растворы солей, образованных слабыми  основаниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (в скобках указан режим стерилизации, время зависит от объема раствора):

• раствор атропина сульфата 0,05%, 0,1%, 1%, 2,5%, 5%            (120°С паром под давлением) — 10 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М на 1 л раствора;
• раствор дибазола 0,5%, 1%, 2% (120°С паром под давлением)          - 10 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М на 1 л раствора;
• раствор дикаина 0,1%, 0,25%, 0,3% (120°С паром под давлением)   - 10 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М на 1 л раствора;
• раствор новокаина 0,25%, 0,5%, 1%, 2% (120°С паром под давлением) - 3, 4, 9, 12 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,1М на 1 л раствора соответственно;
• раствор спазмолитина 0,5%, 1%  (120°С паром под давлением) — 20 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М на 1 л раствора;
• раствор морфина гидрохлорида 1, 2% (100°С текучим паром в течение 30 минут) — 10 и 20 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,1М на 1 л раствора соответственно [3].

Новокаин — это гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира парааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2%, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11%. Также имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной 0,1 М до   рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 % требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Растворы новокаина 5% для спинномозговой анестезии готовят  асептически без тепловой стерилизации и стабилизатора с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества, так как при добавлении в раствор кислоты хлористоводородной создается кислая среда, раствор будет раздражать спинномозговые нервы и вызывать сильные болевые ощущения. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов [1].

 

Пример рецепта:

Rp.: Solutionis Dibazoli 1% - 50 ml

Sterilisetur!

D. S: По 2 мл 1 раз в день подкожно.

 

Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор, в состав которого входит вещество списка Б. Дибазол – соль слабого органического основания и сильной кислоты, неустойчива в водных растворах при тепловой стерилизации. Для стабилизации используют 10мл кислоты хлористоводородной 0,1 М на 1 л раствора.

Свойства: дибазол — белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде. Квалификация – «Чистота по ГФ».

Ингредиенты совместимы.

Проверка доз веществ: дибазол: ВРД - 0,02. ВСД - 0,04.

В 2 мл 1% раствора содержится 0,02 дибазола.

ЛРД — 0,02.

ЛСД - 0,02.

Дозы не завышены.

Для точности дозирования  используем раствор кислоты хлористоводородной 0,01 М.

 

Рабочая пропись:

Дибазола (марки

 «Чистота  по ГФ»)                            0,5

раствора кислоты

хлористоводородной 0,01 М           5 мл

воды для  инъекций                   до 50 мл.

V=50мл

 

Технология: в асептических условиях [11] в стерильной мерной колбе емкостью 50 мл в части воды для инъекций растворяют 0,5г дибазола, добавляют 5 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,01 М и доводят водой до метки.

Пробу раствора отдают провизору-аналитику  для качественного и количественного  анализа действующих веществ, стабилизатора, рН.

После получения положительного результата анализа приготовленный раствор фильтруют во флакон для отпуска через двойной стерильный бумажный фильтр с подложенным в устье воронки тампоном из длинноволокнистой ваты. Первую порцию фильтрата собираем в подставку, чтобы очистить вату от волокон, затем фильтруют в отпускной флакон. Фильтрат из подставки перефильтровывают.