Введение в клиническую фармакологию. Фармакокинетические и фармакодинамические основы рациональной фармакотерапии.

Порошкообразная форма имеет ряд  преимуществ перед аэрозольной. Это связано с тем, что около 15% больных не могут скоординировать  акт вдоха препарата и его  введение, тогда как использование спинхайлера этого не требует. С другой стороны, применение спинхайлера позволяет добиться более “дистального” распределения препарата по бронхиальному дереву, т.е. увеличить его “биодоступность” к бронхам малого калибра.

Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию и тремор рук – до 30% (в случае внутримышечного введения намного чаще), несколько реже повышение уровня свободных жирных кислот и калия плазмы, секреции инсулина, как результат стимуляции бета-адренорецепторов поджелудочной железы.

Недостаточная эффективность терапии  сальбутамолом, короткий период полувыведения, широкая распространенность ночных приступов у больных бронхиальной астмой (до 75%) привели к созданию новой пролонгированной формы сальбутамола, основанной на эффекте осмотического насоса. Контролируемый выход действующего начала (сальбутамола) из таких таблеток происходит с постоянной скоростью и обеспечивает создание постоянных терапевтических концентраций в плазме крови на протяжении суток при двухразовом приеме препарата. Такая таблетированная форма получила название сальбутамол SR.

Вольмакс, производства фирмы “Глаксо”, Англия, относится к пролонгированным препаратам сальбутамола SR с осмотически управляемым механизмом высвобождения лекарственного вещества, которое обеспечивает его подачу одинаковыми дозами в течении не менее 9 ч. Это обеспечивает уменьшение кратности приема до 2 раз в сутки и улучшение переносимости. При этом эффективность такой формы оказалась выше по сравнению с четырехкратным приемом стандартной дозы обычного сальбутамола. Как правило, препарат назначают по 1 таблетке (8 мг) 2 раза в сутки.

Работы по созданию аналогичного препарата  в нашей стране привели к появлению  нового пролонгированного бета 2-агониста-сальтоса. В основе этого препарата лежит производное сальбутамола-савентол в осмогенной лекарственной форме. В отличие от сальбутамола в состав молекулы савентола входит остаток органической кислоты, обеспечивающей прочность структуры и особые физико-химические свойства. Савентол имеет pH, близкий к нейтральному, что исключает побочные эффекты, связанные с метаболическим ацидозом. Сальтос, одна таблетка которого содержит 6 мг савентола, представляет собой лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полунепроницаемой полимерной оболочкой с калиброванным отверстием. Вода через оболочку проникает в ядро и растворяет его содержимое. Под действием осмотического давления насыщенный раствор выбрасывается наружу через калиброванное отверстие со скоростью, сохраняющейся постоянно до полного выхода осмотически активного компонента. Савентол из этой лекарственной формы начинает высвобождаться сразу при попадании в желудочно-кишечный тракт.

Препарат назначают по 1 таблетке 2 раза в день для постоянной терапии и по 1 таблетке на ночь для профилактики ночных приступов удушья.

Фенотерол (беротек) – селективный бета 2-агонист, имеет несколько большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения, что представляется определенным преимуществом данного препарата.

Фенотерол быстро абсорбируется после  перорального и ингаляционного введения. Около 60% от введенной внутрь дозы всасывается и обеспечивает достижение максимальной концентрации через 2 ч после приема. При ингаляционном введении препарат поступает в системный кровоток, как и другие аэрозольные препараты, двумя путями. Первый мало зависит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием препарата со слизистой дыхательного тракта, другой – подобен пероральному назначению и зависит от количества проглатываемого препарата, т.е. связан с исходно ингалируемой дозой. Фенотерол также не метаболизируется с участием фермента катехол-о-метилтрансфераза, имеет сходную с сальбутамолом кинетику.

Фенотерол быстро элиминируется, и  уже через 24 ч 60% от введенной внутривенно дозы и 35 % от пероральной экскретируется с мочой. При ингаляционном пути введения за первые сутки выводится только 12%. В плазме в большей степени определяются коньюгированные метаболиты и небольшое количество неизмененного препарата – менее 2% в случае приема препарата внутрь. Именно благодаря высокой степени экскреции препарат не кумулирует и практически не проникает через плаценту и не накапливается в молоке матери.

Побочные эффекты препарата  не отличаются от других симпатомиметиков, однако встречаются несколько чаще. Это, возможно, связано с тем, что препарат чаще назначают в форме дозируемых ингаляций в дозе 200-400 мкг (1-2 вдоха) 2-3 раза в день. На сегодняшний день существует уменьшенная до 100 мкг дозировка, что позволяет несколько уменьшить частоту побочных реакций.

Тербуталин (бриканил), как и другие селективные бета-агонисты, устойчив к действию катехол-о-метилтрансферазы и моноаминоксидазы, что позволяет использовать его внутрь, парентерально и ингаляционно. По сравнению с изопреналином тербуталин в 2 раза активнее по воздействию на тонус бронхиального дерева, и в 4 раза слабее по действию на частоту сердечных сокращений. По сравнению тербуталина с сальбутамолом оба препарата в дозах соответственно 250 мкг и 100 мкг оказывают подобный эффект до 90-й минуты после введения, однако впоследствии эффект сальбутамола быстро снижается, в то время как действие тербуталина сохраняется до 4-4,5 ч.

Период полувыведения тербуталина  составляет 3-4 ч. Рекомендуемая пероральная  доза 2,5-5 мг 3-4 раза в сутки или ингаляционно при помощи дозируемого ингалятора по 1-2 вдоха (0,25-0,5 мг) каждые 6 ч.

Фирма АСТРА (Швеция) выпускает порошкообразный  ингалятор в виде турбохалера, использование которого осуществляется вдохом самого больного. При этом исчезает необходимость в строгой координации вдоха с ингаляцией самого препарата. Создаваемый благодаря оригинальной конструкции турбохалера турбулентный поток воздуха захватывает порошок активного вещества и способствует лучшему проникновению его в мелкие бронхи.

Побочные эффекты препарата не отличаются от других селективных симпатомиметиков.

В отличие от традиционных адреномиметиков  эффект пролонгированных препаратов наступает несколько позже. В связи с чем эти препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Некоторые исследователи считают, что постоянное применение таких препаратов длительное время может ухудшить прогноз в течении самого заболевания, другие опасаются более скорого развития тахифилаксии, однако это не однозначно и требует дальнейшего изучения.

Формотерол относится к новым b2-симпатомиметикам пролонгированного действия с продолжительностью бронходилатирующего эффекта до 8-10 и более 12 ч у некоторых пациентов. Благодаря наличию в его структуре пиридинового ядра препарат оказывает продолжительный эффект не только при пероральном назначении, но и при ингаляционном введении. В результате сравнительного изучения было показано, что формотерол в течение 12 ч после приема проявляет, по крайней мере, не меньший бронходилатирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия. Однако уже через 3-4 ч после приема формотерол оказывается значительно более активным по сравнению с сальбутамолом, эффект которого к этому времени практически не отличается от плацебо.

Препарат абсорбируется в среднем на 60%, связь с белками до 65%, интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов. Элиминируется формотерол с мочой и калом до 94% от введенной дозы, в основном, в виде метаболитов, количество неизмененного формотерола не превышает 7-14%. Кумуляции препарата не отмечено.

Следует отметить, что пролонгированный эффект препарата почти полностью  сохраняется и при ингаляционном  применении, что выгодно отличает его от других пролонгированных симпатомиметиков.

Препарат назначается ингаляционно в дозе 12-24 мкг 2 раза в сутки или в таблетированной форме по 20, 40 и 80 мкг.

Сальметерол также относится к новым пролонгированным b2-агонистам с продолжительностью действия в течение 12 ч, что подразумевает двукратное применение препарата.

Благодаря своей оригинальной структуре молекула сальметерола быстро связывается с неполярными участками мембраны клетки либо с самим b-адренорецептором. Липофильность сальметерола в 10 000 раз превышает сальбутамол и другие b-агонисты. В результате препарат быстро проникает в мембрану клетки и далее медленно перемещается вдоль фосфолипидных слоев самого рецептора. Предполагается, что молекула сальметерола преобразуется таким образом, что ее активная часть связывается с тем же участком рецептора, с которым возможно взаимодействие сальбутамола и адреналина. Другая часть молекулы сальметерола, длинная гибкая цепочка проникает глубоко в гидрофобную область мембраны клетки. Возможно, этим можно объяснить отличия сальметерола от других b-агонистов. Связь сальбутамола с рецептором носит конкурентный характер и поэтому быстро подвергается диссоциации, в то время как сальметерол является скорее неконкурентным агонистом, и на сегодняшний день практически не существует данных о его диссоциации. В связи с этим сальбутамол является препаратом с относительно коротким действием, в то время как эффект сальметерола поддерживается в течение длительного времени. Этот эффект оказывается обратимым в присутствии бета-антагониста пропранолола, что указывает все-таки на некоторый конкурентный механизм взаимодействия сальметерола. Таким образом, активная часть молекулы сальметерола обеспечивает рецепторную фармакологию препарата, в то время как длинная боковая цепочка определяет его фармакокинетические свойства.

Именно благодаря уникальному  механизму действия сальметерола достигается пролонгирование эффекта препарата без риска развития десенситизации и тахифилаксии.

Сальметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введенной дозы элиминируется в течение 72 ч. Полностью препарат элиминируется в течение 168 ч через почки (23%) и через желудочно-кишечный тракт. (57%).

Высокая b2-селективность сальметерола обеспечивает минимальный риск развития побочных эффектов, особенно на сердце. При использовании радиолигандного  метода исследования было показано, что сальметерол по воздействию на b2-рецепторы оказался сильнее изопреналина и значительно сильнее сальбутамола и фенотерола. Кроме того, по сравнению с другими симпатомиметиками, такими как фенотерол и формотерол, сальметерол и сальбутамол проявляют свойства высокоспецифичных b2-агонистов. Результаты исследования афинности некоторых симпатомиметиков на b1- и b2- адренорецепторы, проводимые с помощью радиолигандного анализа, представлены в табл. 14.3. Как видно из приведенного сравнительного исследования, эффект сальметерола на b1-адренорецепторы значительно слабее других препаратов.

Сальметерол у больных бронхиальной астмой позволяет предупреждать повышенную чувствительность к гистамину и метахолину.

Следует отметить, что сальметерол, так же как формотерол, позволяет сдерживать ранние или поздние аллергические реакции. Однако анализ клеток крови и бронхиального секрета показал, что степень функциональной активности клеток, определяющих развитие процессов воспаления, на фоне терапии симпатомиметиками не уменьшается.

Наиболее часто препарат назначается  в дозе 50 мкг 2 раза в сутки, что  оказывается оптимальным для  больных бронхиальной астмой легкого  и среднетяжелого течения. В случае заболевания более тяжелого течения  необходимо использование препарата в дозе до 100 мкг, часто в комбинации с ингаляционными и оральными глюкокортикоидами, хромогликатом.

Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает значительно больший эффект по сравнению  с сальбутамолом в дозе 200 мкг 4 раза в сутки и оказался даже более эффективным, чем сальбутамол в дозе 400 мкг в сутки. Обострение бронхиальной астмы при лечении сальметеролом наблюдалось значительно реже, чем при использовании сальбутамола.

В другом исследовании сравнивали эффективность  сальметерола и пролонгированной формы  тербуталина с постепенным высвобождением. Было показано, что сальметерол оказался более эффективным в плане уменьшения ночных приступов, повышения ОФВ1 и уменьшения его колебаний, а также в связи с меньшим числом побочных эффектов (16% против 29% на фоне терапии тербуталином). С другой стороны, сальметерол в дозе 50 мкг 2 раза в сутки оказался более эффективным, чем пролонгированные теофиллины в плане контроля симптомов бронхиальной астмы.

Частота побочных эффектов препарата (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиения) не отличается от других симпатомиметиков и составляет 1,5-3% при назначаемой дозе 50 мкг и поднимается до 7-8% при дозе 100 мкг.

Практическая часть:

1. Проанализируйте ситуационную задачу:

1. Больной М., 40 лет. Страдает мочекаменной болезнью с частыми приступами почечной колики (схваткообразные боли в поясничной области). Для лечения использует аллопуринол, уролесан, лист толокнянки, при необходимости дротоверина гидрохлорид, пенталгин Н. На момент обращения пациента в аптеку в ассортименте отсутствовал уролесан, кроме того пациент выразил желание отказаться от кодеинсодержащих препаратов.

Задание:

• Определите фармакологическую принадлежность препаратов.
• Предложите и обоснуйте рациональную замену уролесана и пенталгина Н.
• Какие рекомендации по соблюдению диеты можно предложить этому пациенту?