Биофармацевтическое факторы

Введение

Каждый провизор, фармацевт так или иначе встречался с понятием “биодоступность”. Термин этот появился на заре развития биофармации – науки, существующей более 40 лет и представляющей самостоятельное направление. До 60-х годов прошлого столетия считалось, что все количество лекарственного вещества (ЛВ), введенного в организм, полностью проявляет свою фармакологическую активность. Случайно было установлено, что одно и то же ЛВ, назначенное в одной и той же лекарственной форме (ЛФ), но содержащееся в различных коммерческих препаратах или даже различных партиях одного и того же лекарственного средства (ЛС), дает разный эффект, т.е. показывает терапевтическую неэквивалентность. Так в чем же дело? Существует множество факторов, влияющих на терапевтическую активность того или иного ЛВ, о которых и пойдет речь в далее.

   Биодоступность

 Биофармация наряду с фармакологией, технологией изготовления лекарств, биохимией изучает влияние фармацевтических факторов на терапевтическую активность ЛС.

   Для  постоянного контроля качества  различных серий препарата и  сравнительной оценки готовых ЛС, изготовленных на разных предприятиях, одним из требований качества ЛФ являются исследования биологической доступности (БД), которая определяется как относительное количество ЛВ, достигшее системного кровотока (степень БД), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания).   

БД = В/А № 100 % ,

    где А – количество ЛВ, всосавшегося после назначения стандартной ЛФ; В – количество ЛВ, всосавшегося после назначения исследуемой ЛФ.

    Различают  абсолютную и относительную БД. В качестве стандартной ЛФ  при определении абсолютной БД  используют раствор для внутривенного  введения (внутривенная инъекция  дает наиболее четкие результаты, так как вся доза поступает  в большой круг кровообращения  и БД вещества в этом случае  принимается за 100%). При определении  относительной БД, стандартом является  хорошо всасываемая пероральная ЛФ (раствор, иногда субстанция).

Факторы, влияющие на терапевтическую активность.

  Наряду  с фармацевтическими факторами, влияющими на терапевтическую  активность ЛВ, существуют и биохимические факторы.

    К  биохимическим факторам относятся: состояние клеточных мембран, активность  клетки, наличие эндогенных субстратов, накапливаемых при различных  заболеваниях (билирубин, жирные кислоты  и т.д.).

    Изучение  влияния комплекса факторов – фармацевтических и биохимических, способствующих транспорту ЛВ в организме и проявлению их терапевтической активности, является основным содержанием фармации, тесно связанной с фармакокинетикой – наукой, изучающей процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения ЛВ из организма. Итак, рассмотрим каким путем достигается лечебный эффект ЛС в зависимости от совокупного влияния факторов на нахождение ЛВ в организме.

    1-я  стадия. Непосредственный путь введения  ЛВ (пероральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекционный и т.д.). На данной стадии ЛВ должно высвобождаться из формы (таблетки, суппозитория, мази и др.) и продиффундировать до назначенного места всасывания (адсорбция).

   2-я  стадия. Характеризуется переходом  ЛВ в биологическую жидкость  и всасыванием его. Особенности  реакции на ЛВ при старении  во многом обусловлены фармакокинетическими  причинами: нарушением всасывания, распределения, метаболизма и выведения  ЛВ.

    3-я  стадия. Отличается от первых  двух тем, что ЛВ или его  метаболиты распределяются в  кровеносном русле или тканях.

   4-я  стадия. Движение характеризуется  биотрансформацией ЛВ и их метаболитов и элиминацией (выведение) конечных продуктов через почки, ЖКТ, легкие, потовые железы. При этом важными являются биохимические факторы.

  Фармацевтические факторы, влияющие на биодоступность.

 Создание  новых ЛС не обходится без биофармацевтической науки. Зарубежными и отечественными исследователями накоплен большой экспериментальный материал о роли фармацевтических факторов, влияющих на биологическую активность ЛВ в ЛФ. Проанализируем их.

     Одними из основных фармацевтических факторов являются лекарственная форма и пути введения лекарственного вещества.

    Пероральный путь связан с процессом всасывания ЛС. Всасывание реализуется посредством нескольких механизмов: пассивной диффузии, фильтрацией, активным транспортом и пиноцитозом. При пероральном введении ЛС, попадая в ротовую полость, обволакивается слюной и через пищевод попадает в желудок, а затем в кишечник. Многие таблетки, капсулы покрыты специальной оболочкой, препятствующей воздействию на них ферментов слюны, поэтому при приеме большинства ЛС внутрь не рекомендуется их разжевывать, так как в слюне содержатся амилаза (участвующая в гидролизе углеводородов и полисахаридов) и липаза, (расщепляющая липиды). Поэтому белковые и полипептидные ЛС (вазопрессин, прогестерон и тестоcтерон) при попадании в кишечник полностью дезактивируются. Считается, что из ЛС перорально лучше всего всасываются растворы, далее суспензии, затем капсулы, таблетки простые, таблетки с оболочкой и, наконец, ЛФ с замедленным высвобождением ЛВ.

    Внутривенный путь. Основным достоинством этого способа введения является непосредственное поступление препарата в кровь, эффект наступает очень быстро. Внутривенный путь введения позволяют избежать быстрой биотрансформации ЛВ в печени, характерной для многих ЛС, применяемых перорально. При данном пути введения, как правило, используют дозу в несколько раз меньше оральной.

     При внутримышечном способе введения ЛС абсорбция ЛВ зависит от их рН и растворимости в воде. Так, ЛС, хорошо растворимые в изотоническом растворе хлорида натрия, быстрее попадают в межклеточную жидкость, а затем в кровь. ЛС, плохо растворимые в воде, имеют низкую БД при внутримышечном введении. Всасывание жирорастворимых ЛС (дифенин, диазепам и др.) после внутримышечного введения происходит очень медленно. В то же время внутривенное или оральное применение этих ЛС дает быстрый и сильный эффект. В ряде случаев медленное всасывание жирорастворимых ЛС сознательно используется для пролонгации их действия (например, ретаболил). После внутримышечного введения таких ЛС создается депо, откуда происходит их постепенное поступление в системное русло.

    Подкожное введение ЛС способствует быстрому всасыванию водорастворимых ЛВ, масляные растворы всасываются медленно и сопровождаются болевыми ощущениями.

   В результате ингаляционного введения ЛС, последние абсорбируются очень быстро, попадая в легкие за счет пассивной диффузии. Данный способ позволяет вводить различные газообразные ЛВ (например, ингаляционные анестетики), а также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей (глюкокортикоиды, атропиноподобные вещества). При данном способе введения надо учесть, что величина частиц аэрозоля должна быть не более 20 мкм, в противном случае они оседают в крупных бронхах, раздражают слизистую оболочку и вызывают кашель.

     Сублингвальный способ введения используют обычно для ЛС сердечно-сосудистого действия. При данном способе введения в отличие от перорального приема ЛС быстрее всасываются, минуя печень и дают быстрый фармакологический эффект. Однако далеко не все ЛС могут проникать через мембраны слизистой оболочки полости рта.

     При ректальном пути введения ЛФ: суппозиторий, ректальных капсул, ректиолей – всасывание происходит быстрее, чем после перорального приема. Однако ректальный путь введения имеет недостатки: небольшая поверхность всасывания, зависимость полноты и скорости абсорбции от состояния моторики толстой кишки.

    Аппликационный способ введения ЛС включает и конъюнктивальное применение, а также любые варианты аппликаций на слизистые оболочки. Накожные аппликации применяются обычно для местных воздействий при использовании таких ЛФ, как мази, гели, кремы, линименты, пасты и т.д.

     В последние годы трансдермальный путь введения считается наиболее предпочтительным и в этой связи приобретает важное значение для системного воздействия ЛС. Например, для профилактики приступов стенокардии в кардиологии широко применяются препараты нитроглицерина в виде мазей, пластырей, а также чрескожных пластин, наносимых на кожу пациента для регулируемого высвобождения ЛВ и называемых “трансдермальные терапевтические системы” (ТТС).

     Следующим фармацевтическим фактором являются вспомогательные вещества, их природа и количество. Они не только являются матрицей для биологически активных веществ, но и обладают определенными физико-химическими свойствами. Вспомогательные и действующие вещества взаимодействуют между собой и воздействуют на систему лекарственное вещество – организм. Так, магния стеарат и кислота стеариновая замедляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением кислоты салициловой, оказывающей сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. В литературе описан пример, подтверждающий влияние вспомогательных веществ в таблетках сульфадимезина и сульфодиметоксина на фармакокинетические показатели (константа всасывания и константа элиминации). Много внимания уделяется разработке мазевых и ректальных ЛФ, при этом известно большинство работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ на высвобождение ЛВ из эмульсионных и гидрофильных мазевых основ, а также из суппозиторных основ, из которых востребованными остаются гидрогенизаты жирных масел, в сочетании с добавками поверхностно-активных веществ, обеспечивающие наибольшую скорость всасывания ЛВ.

     К фармацевтическим факторам относятся способ или технология изготовления ЛФ, оказывающие влияние на БД и стабильность ЛС. В процессе производства ЛС происходят всевозможные изменения, приводящие к появлению терапевтической неэквивалентности препаратов. Так, в экспериментах по изучению влияния технологии изготовления ЛС на БД активного вещества исследователями было установлено, что при производстве 1% мази пироксикама ЛВ вводилось в основу в нерастворенном виде, после чего БД была понижена в 2,5 раза по сравнению с ЛВ, введенным в основу в растворенном виде. В таблетированных ЛФ использование технологических приемов – грануляции и покрытия таблеток оболочками – может также повлиять на БД самой активной субстанции.

     В настоящее время для получения ЛФ пролонгированного действия используются различные технологические приемы: это микрокапсулирование ЛФ, использование интерполимерных комплексов, матричных носителей, липосом, нанокапсул, обеспечивающих поддержание терапевтической концентрации ЛВ в крови.

“Жизненный цикл” лекарства в организме

Стадии адсорбции и факторы, влияющие на скорость и полноту степени всасывания (абсорбция) ЛВ:

1-я Лекарство (ЛВ в ЛФ) в месте введения 

Фармацевтические

2-я Лекарство  в биожидкости на месте всасывания 

Физиологические и фармацевтические

3-я Лекарство  в биожидкости (в крови, тканях) 

Биохимические и физиологические

4-я Элиминация  продуктов биотрансформации ЛВ(через почки, ЖКТ, легкие и др.) 

Биохимические

    Важный  фармацевтический фактор – физико-химические  свойства ЛВ, который также влияет  на степень БД вещества. Доказано, что характер растворителя, скорость  кристаллизации, полиморфизм, природа  самого ЛВ, гидрофильность и липофильность ЛС, их поверхностные свойства, степень диссоциации, основность и другие переменные факторы могут изменять (повышать или понижать) БД активного вещества. Например, полиморфные модификации одного и того же ЛВ обладают разной растворимостью, температурой плавления, неодинаковой величиной поверхностного натяжения, что в конечном итоге сказывается на терапевтической активности ЛС. Одно и то же вещество может быть в качестве ЛС в разных химических состояниях, при этом степень БД может быть неодинаковой.

    К  физико-химическим свойствам относится  и дисперсность частиц ЛВ, от  которой зависят скорость и  полнота всасывания ЛВ при различных способах его назначения (кроме внутрисосудистого). Так, таблетки гризеофульвина с размером частиц 5 мкм и менее в 2–3 раза эффективнее обычных таблеток с размером частиц 100 мкм. В эксперименте установлено, что с уменьшением частиц порошка сульфодиметоксина, дигоксина и ацетилсалициловой кислоты скорость и степень их всасывания из таблеток и суппозиториев увеличиваются почти 1,5 раза. Замечено, что наличие частиц в порошке сульфадимезина размером более 10 мкм уменьшает всасывание порошка.

    Большое  значение фармацевтические факторы  приобретают при исследовании  биоэквивалентности ЛФ. Биоэквивалентность – это соотношение количества ЛС, поступивших в системный кровоток при применении их в различных ЛФ или подобных ЛС, выпускаемыми различными фирмами, т.е. биоэквивалентность – это фармакокинетическая эквивалентность. Два ЛС являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую БД фармакологического средства. Например, БД одного и того же ЛС, производимого одним предприятием, составила 96%, БД того же ЛС, производимого другим предприятием, составила 63%. В этом случае можно признать, что оба ЛС – бионеэквивалентны по отношению друг к другу. Еще один пример: при исследовании таблеток сибазона отечественного производства и таблеток седуксена югославского производства выявлена их бионеэквивалентность (БД сибазона составила 47%, а БД седуксена была принята за 100%). В ходе исследований установлена причина неэквивалентности (дисперсность частиц действующего вещества – диазепама). При дополнительном измельчении субстанции сибазона и достижении его однородности с размером частиц 0,09 мм возможно получение одинаковой БД вещества из таблеток сибазона и седуксена, а значит, можно говорить о биоэквивалентности данных ЛС.