Атеросклероз

АТЕРОСКЛЕРОЗ

•    Атеросклероз (от греч. athere — кашица и sclerosis — уплотнение) — хроническое заболевание, возникающее в результате

нарушения липидного  и белкового обмена, характеризующееся  поражением артерий эластического  и мышечно-эластического типа в виде очагового отложения во внутренней оболочке липи-дов и белков и реактивного разрастания соединительной ткани.

Следует отличать атеросклероз от артериосклероза, которым обозначают склероз артерий независимо от причины и механизма развития. Атеросклероз — лишь наиболее частая разновидность артериосклероза, отражающая нарушение метаболизма липидов и белков (метаболический атеросклероз). В таком толковании термин "атеросклероз" был введен в 1904 г. Маршаном и обоснован экспериментальными исследованиями Н.Н.Аничкова.

Атеросклероз широко распространен среди населения  экономически развитых стран Европы и Северной Америки, в которых связанная с ним патология (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные болезни и пр.) вышла на первое место среди причин смертности. Во второй половине XX века атеросклероз приобрел характер эпидемии — стал быстро распространяться в географические зоны, в которых раньше не наблюдался — Японию, Китай, некоторые африканские страны. Однако по-прежнему смертность от атеросклероза в различных странах подвержена значительным колебаниям (в Финляндии в 10 раз выше, чем в Японии), имеются страны и отдельные популяции населения, для которых атеросклероз является исключительной редкостью. Все это не позволяет рассматривать атеросклероз как фатальную неизбежность, естественное следствие жизни и старения человека. Раскрытие причин атеросклероза, механизмов его развития является важнейшей проблемой медицины.

Этиология. В настоящее время общепризнано, что атеросклероз — полиэтиологическое заболевание, связанное с влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, среди которых основное значение имеют наследственные, средовые и пищевые. При различных формах атеросклероза роль отдельных факторов варьирует. Так, у людей с семейными наследственными формами раннего атеросклероза на первый план выступают генетические факторы, тогда как массовое распространение атеросклероза связано главным образом с факторами среды и особенностями питания. Часто отмечается сочетание различных факто-' ров, причем некоторые присоединяются в ходе развития заболевания. Поэтому при атеросклерозе сложно разграничить этиологические и патогенетические факторы.

Эпидемиология. Массовые эпидемиологические обследования населения различных стран позволили выявить ряд факторов, влияющих на частоту атеросклероза, — факторы риска. Не подвергается сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными являются: гиперлипидемия (гиперхолестеринемия), артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. Кроме того, прослеживается зависимость между выраженностью атеросклероза и стрессовыми ситуациями, малоподвижным образом жизни, тучностью, гиперурикемией.

Возраст. Увеличение частоты  и выраженности атеросклероза с возрастом — факт неоспоримый. Это позволило некоторым исследователям придавать основное значение в развитии атеросклероза возрастным изменениям сосудистой стенки и рассматривать атеросклероз не как болезнь, а как гериатрическую проблему.

Пол. Во всех возрастных группах больных атеросклерозом преобладают мужчины. Различия становятся менее явными в постклимактерическом периоде. После 70 лет различия нивелируются.

Семейная предрасположенность. При атеросклерозе семейная предрасположенность имеет большое значение. Часто она объясняется наличием других (одного или нескольких) генетически обусловленных факторов риска — сахарного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии. Однако иногда семейная предрасположенность является единственным обнаруживаемым у больных атеросклерозом фактором риска.

Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия). Большинством авторов гиперлипидемия признается как ведущий фактор риска. Однако в последнее время стали  придавать значение не столько повышению уровня холестерина в крови, сколько нарушению соотношения между липопротеидами низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) — атерогенными, и липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) — антиатерогенными. В норме это соотношение составляет 4:1 и значительно возрастает при атеросклерозе. Результаты обширных эпидемиологических исследований позволили установить, что ²/₃ случаев атеросклероза обусловлены нарушением обмена ЛПНП и ЛПОНП, в V3 наблюдений развитие атеросклероза объясняют снижением уровня ЛПВП.

О значении гиперлипидемии при атеросклерозе свидетельствуют следующие факты:

▲ как правило, в популяциях с высоким содержанием холестерина в крови высока распространенность атеросклероза. Так, при повышении уровня холестерина в крови до 265 мг/л (верхняя граница нормы равна 20 мг/л) в 5 раз возрастает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). При снижении — результат обратный.  Еще  более существенны  корреляции  с уровнем ЛПНП;

▲ гиперлипидемия приводит к атеросклерозу вне зависимости  от ее происхождения (является ли она  наследственной или приоб-

ретенной, связанной с  экзогенными или эндогенными  причинами). Так, генетически обусловленная семейная гиперхолестеринемия приводит к развитию раннего атеросклероза с частыми клиническими проявлениями в детском возрасте. Для ряда приобретенных синдромов, сопровождающихся гиперлипидемией (нефротический синдром, гипотиреоз), также характерен выраженный атеросклероз. Имеются доказательства того, что атеросклероз часто развивается в связи с гиперхолестеринемией, обусловленной избыточным потреблением холестерина и насыщенных жирных кислот;

▲ в эксперименте атеросклероз воспроизводится при скармливании животным холестерина [холестериновая модель атеросклероза Н.Н.Аничкова (1913) положила начало биохимическому этапу в изучении атеросклероза];

▲ при анализе атеросклеротической бляшки выявляется 10-кратное по сравнению с нормальной внутренней оболочкой содержание липидов, в основном за счет линолеатов, извлекаемых из ЛПНП.

Для понимания значения гиперлипидемии при атеросклерозе  необходимо представить современный взгляд на метаболизм липидов в организме (схема 35). Липиды циркулируют в крови в виде липопротеидных комплексов, которые содержат холестерин, холестеринэстеры, триглицериды, фосфолипиды и белки — апопротеины (апо). Апопротеины обеспечивают определенную структуру липопротеидной частицы, направленный транспорт липидов в организме, высокоаффинное их связывание с клеточными рецепторами — апорецепторами. Известно 13 апопротеинов, выполняющих различную функцию. Наибольшее значение имеют апоА-1, апоС-2, апоЕ, апоВ-48, апоВ-100.

Циркулирующие липопротеиды имеют различную величину и плотность, которая определяется различным  соотношением в них белков и липидов. В зависимости от плотности выделяют 5 классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

1. ХМ — наиболее крупные частицы. Образуются в энтероцитах тонкой кишки. Содержат преимущественно экзогенные (пищевые) триглицериды, небольшое количество холестерина и апо-48 (основной апопротеин, осуществляющий транспорт экзогенных липидов из кишки в кровь), а также апоЕ, апоС.

2. ЛПОНП состоят преимущественно из триглицеридов и холестерина (содержат 10—15 % циркулирующего холестерина), содержат апоЕ, апоС и апоВ-100. Осуществляют транспорт липидов, которые синтезируются в печени.

3. ЛППП образуются из ЛПОНП, состоят примерно из равного количества холестерина (преимущественно эфиров) и триглицеридов, а также апоВ-100 и апоЕ.

4. ЛПНП состоят преимущественно из эфиров холестерина и апоВ-100. Переносят около 70 % циркулирующего холестерина. Отмечается наиболее выраженная корреляция с атеросклерозом. Еще большей атерогенностью обладают модифицированные ЛПНП — оксилированные, ацетилированные, а также липопротеид-а (образующийся при приеме богатой холестерином пищи), и комплексы ЛПНП с иммуноглобулинами, образующиеся при гиперлипидемии.

5. ЛПВП — самые мелкие частицы, содержат 20—25 % циркулирующего холестерина в виде его эфиров с ненасыщенными жирными кислотами, фосфолипиды и апоА (ключевой апопротеин ЛПВП), апоС и апоЕ. Осуществляют "откачку" излишков холестерина из клеток в виде эфиров и передачу его на ЛППП. Кроме того, в печеночных клетках ЛПВП стимулируют выведение холестерина в виде желчных кислот.

Экзогенный и эндогенный холестерины транспортируются различными путями. Пищевые триглицериды и холестерин в энтероцитах тонкой кишки собираются в ХМ, содержащие апоВ-48. В крови  из ХМ под воздействием липопротеидлипазы эндотелия сосудов (фермент активируется под воздействием апоС) освобождаются жирные кислоты и глицерин, которые поступают в жировые и мышечные клетки, где окисляются или вновь включаются в синтез триглицеридов. Остатки ХМ (ремнанты) прикрепляются к апоЕ-рецепторам печеночных клеток, подвергаются эндоцитозу и затем разрушаются в лизосомах. Таким образом, экзогенные триглицериды утилизируются в жировой и мышечной ткани, а экзогенный холестерин переносится в печень, где синтезируются ЛПОНП, содержащие триглицериды и холестерин, а также апоЕ, апоС, но вместо азоВ-48 — апоВ-100. В крови под воздействием липопротеидлипазы ЛПОНП превращаются в короткоживущие ЛППП (в крови здоровых людей они не обнаруживаются), часть из которых захватывается апоВ, Е-рецепторами печеночных клеток. Большая часть ЛППП после обогащения эфирами холестерина, образующимися под воздействием плазменной лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХАТ) на ЛПВП (активация фермента происходит под действием апоА-2 — основного апопротеина ЛПВП), превращаются в ЛПНП, которые состоят из эфиров холестерина и одного апопротеина — апоВ-100. ЛПНП являются основными поставщиками эндогенного холестерина в клетки.

Существует два пути доставки эндогенного холестерина  в клетки: ЛПНП-рецепторный регулируемый и вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз:

ЛПНП-рецепторный  регулируемый эндоцитоз. В норме большая часть (более ²/₃) ЛПНП удаляется из крови и утилизируется клетками с помощью ЛПНП-рецепторов, которые имеются как на печеночных, так и внепеченочных клетках (надпочечники, фибробласты, гладкие мышечные клетки, лимфоциты, эндотелий и др.); 50—70 % ЛПНП утилизируются печенью. ЛПНП-ре-цептор — трансмембранный гликопротеид, который осуществляет связь клеток с липопротеидами, имеющими апоВ- и апоЕ-лиганды (ЛПНП и ЛППП), с последующим эндоцитозом и гидролизом в лизосомах. При этом освободившиеся рецепторы возвращаются в клеточную мембрану. В периферических клетках здоровых людей ЛПНП-рецепторы при загрузке лигандом автоматически блокируют синтез холестерина в клетке (ингибиторами являются метаболиты холестерина, которые возникают при активации ЛПНП-рецепторов). ЛПНП-рецепторный регулируемый эндоцитоз — механизм, с помощью которого клетки контролируют свою потребность в холестерине, необходимом прежде всего для синтеза мембран. При уменьшении уровня внутриклеточного холестерина или снижении уровня ЛПНП в крови освобождается больше рецепторов и наоборот. Неэстерифицирован-ный холестерин, высвобождающийся при обычном обновлении мембран, извлекается из клеток с помощью ЛПВП либо в водной фазе по градиенту концентрации, либо через ЛПВП-рецепторы (более сложный путь).

Вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз. Меньшая часть ЛПНП утилизируются клетками, минуя ЛПНП-рецепторы. Нерегулируемый (т.е. ненасыщаемый) эндоцитоз осуществляется в основном клетками моноцитарно-макрофагальной (ретикуло-эндотелиальной) системы, в которых этот путь преобладает над ЛПНП-рецепторным. Эндотелиальная клетка, макрофаг способны захватывать липопротеиды, модифицированные-липопротеиды (оксидированные, ацетилированные) из крови с помощью рецепторов к модифицированным ЛПНП — скэвенд-жер-рецепторов (рецепторы "клеток-мусорщиков"). Кроме того, с помощью рецепторов к Fc-фрагментам эти клетки способны захватывать иммунные комплексы, содержащие липопротеиды, а с помощью Э-ЛПОНП-рецепторов — модифицированные ЛПОНП. Излишки холестерина, накапливающегося в лизосомах, макрофаг способен выводить с помощью сложного механизма — ретроэндоцитоза ЛПВП, состоящего из внутриклеточного захвата — эндоцитоза ЛПВП, обогащения их холестерином и экзоцитоза — выброса из клетки. Таким образом, в норме баланс внутриклеточного холестерина в клетках макрофагальной системы определяется не только потоком липопротеидных частиц в клетку, но и механизмами его обратного транспорта.

Значение нерецепторного нерегулируемого  пути выведения ЛПНП резко возрастает при гиперлипидемии, когда блокируется  большая часть ЛПНП-рецепторов и  образуются модифицированные ЛПНП. Нерегулируемый захват ЛПНП (а также модифицированных fJ-ЛПОНП) в этих условиях приводит к несостоятельности систем выведения холестерина, излишнему накоплению его и образованию пенистых, или ксантомных, клеток (от греч. xantos — желтый), с которыми связан атерогенез. Вот почему ЛПНП и ЛПОНП называют атерогенными липопротеидами.

Гиперлипидемии чрезвычайно разнообразны. Они могут быть обусловлены первичными генетическими нарушениями в  системе метаболизма липидов  — первичные гиперлипидемии либо другими заболеваниями (сахарный диабет, нефротический синдром) — вторичные гиперлипидемии. Первичные гиперлипидемии могут быть обусловлены дефектом одного гена или полигенным. Учитывая, что только транспорт липидов регулируется 100 генами (кодирующими апорецепторы, апопротеины и их лиганды, ферменты и пр.), можно представить все многообразие возможных форм первичных гиперлипидемии. В настоящее время в зависимости от увеличения уровня тех или иных липопротеидов выделено пять типов семейных гиперлипидемии (гиперхолестеринемий), характеризующихся различным атерогенным потенциалом. Наиболее хорошо изучена первичная семейная гипер-3-липопротеидемия (тип 2А), связанная с наследственным дефектом ЛПНП-рецептора. Болезнь проявляется полной или частичной утратой способности клеток (прежде всего гепатоцитов) удалять из кровотока ЛПНП, что приводит к значительному увеличению их уровня в крови и высокому риску развития атеросклероза, часто в детском возрасте (у гомозигот смерть от инфаркта миокарда наступает в возрасте от 3 до 33 лет). Исследование этого типа семейной гиперлипидемии, выяснение роли ЛПНП-рецепторов в ее генезе явились важной вехой в изучении атеросклероза. Неудивительно, что за доказательство рецепторной теории некоторых форм ускоренного атеросклероза американские исследователи И.Гольдштейн и М.Браун в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.