Анализ современных гемостатических средств

Форма выпуска: 10% спиртовая настойка.

Экстракт листьев крапивы жидкий (Extr. Urticae fluidum) содержит аскорбиновую кислоту, витамин К и дубильные вещества, оказывает умеренное кровоостанавливающее действие при маточных, почечных, кишечных кровотечениях вследствие местных причин и при болезни Верльгофа. Назначают внутрь по 25- 30 капель экстракта 3 раза в день за 30 мин до еды.

Экстракт травы тысячелистника жидкий (Extr. Millefolii fluidum) содержит алкалоиды, аскорбиновую кислоту, дубильные вещества и смолы; дает слабый гемостатический эффект при маточных кровотечениях. Назначают по 40-50 капель экстракта 3 раза в день обычно в сочетании с экстрактом листьев крапивы (для усиления кровоостанавливающего действия).

1. 3 Биологические методы гемостаза

Использование биологических факторов является наиболее щадящим методом достижения гемостаза, т.к. они не только не приводят к дополнительной травматизации тканей и органов (в отличие от методов физического гемостаза), но и стимулируют репаративные процессы, способствуя более быстрому заживлению раны. Исторически скелетная мышца была одним из первых биологических материалов предложена Кушингом с гемостатической целью в 1911 г. Однако до сих пор в хирургии применяются ткани, богатые тромбопластином, для остановки кровотечения: прядь сальника на сосудистой ножке фиксируют к печени при паренхиматозном кровотечении, при трепанации  рубчатой кости полость выполняют перемещенной близлежащей мышцей и пр.

1. Препараты коллагена. Особое место среди природных полимеров, обладающих кровоостанавливающими свойствами, занимает коллаген - один из основных структурных белков организма. Являясь главным белком соединительной ткани, коллаген играет ведущую роль в осуществлении ее функций, а в особенности важнейшей из них – репаративной. Заживление любой раны, закрытие любого дефекта – это прежде всего восстановление соединительной ткани. Основным пластическим материалом, участвующим в этом процессе, является коллаген. Поэтому коллаген, поступающий в рану извне (экзогенный коллаген), – это лучшее средство для ее заживления. Замечательная особенность коллагена состоит в том, что он не просто «пассивный строительный материал», а активный участник процессов тканевой репарации. Коллаген и продукты его распада (пептиды) усиливают синтез собственного коллагена, стимулируют остеогенез, останавливают кровотечение. Другое их качество – направленность действия – также обусловлено уникальными свойствами коллагена: во-первых, коллаген стимулирует спонтанную агрегацию тромбоцитов и является эффективным гемостатиком; во-вторых, коллаген легко образует комплексы со многими лекарственными средствами и биологически активными веществами, пролонгируя их действие по месту применения; в-третьих, экзогенный коллаген, являющийся основой препаратов, в организме полностью рассасывается, причем сроки его биодеградации можно регулировать, а продукты лизиса активно включаются в процессы раневой репарации, стимулируя регенерацию собственных тканей организма. 

Известно, что коллагеновые волокна вызывают активную адгезию и агрегацию тромбоцитов. In vivo после локального повреждения сосудов тромбоциты начинают приклеиваться к выступающим в месте повреждения коллагеновым волокнам. При их контакте с коллагеном высвобождается АДФ, серотонин и другие тромбоцитарные факторы свертывания крови, происходит активация коагуляционного гемостаза по внутреннему пути (с участием XII, XI факторов, прекаллекреина, высокомолекулярного кининогена) с образованием тромбина и  нитей фибрина,  дальнейшая необратимая агрегации тромбоцитов, что приводит к образованию фибринового сгустка и закрытию места повреждения. Предполагается, что экзогенный коллаген, помещенный на рану, будет действовать аналогичным способом. Для применения коллагена в составе кровоостанавливающих средств, его получают из дермы и сухожилий различных животных и используют в форме раствора, порошка, волокнистой массы (войлок), коллаген-фибриновой пасты, губки. Наиболее эффективными оказались коллагеновые губки, способные поглощать до 3000-4000% жидкости. Гемостатическая активность коллагеновой губки объясняется ее высокой пористостью, способствующей поглощению крови с одновременной агрегацией тромбоцитов и последующим процессом ее свертывания

Губка гемостатическая коллагеновая содержит раствор коллагена, получаемый из гольевого спилка крупного рогатого скота, борную кислоту и фурацилин. Представляет собой сухую пористую массу желтого цвета со слабым запахом уксусной кислоты, хорошо впитывает жидкость, при этом слегка набухает. Губка гемостатическая коллагеновая оказывает гемостатическое и антисептическое действие, стимулирует регенерацию тканей. Оставленная в ране или полости, она полностью рассасывается. Применяется путем прикладывания и придавливания к кровоточащей поверхности на 1-2 минуты или путем тампонады полости. Гемостатическое действие губки усиливается, если ее дополнительно смочить раствором тромбина. После остановки кровотечения губку не удаляют, так как впоследствии она полностью рассасывается.

Однако собственной гемостатической активности коллагена обычно оказывается недостаточно для остановки кровотечения, поэтому для повышения адгезии и ускорения тромбообразования в его препараты вводят вещества, влияющие на отдельные этапы свертывания крови. Для повышения местной гемостатической активности было предложено включать в состав коллагеновой губки тромбоциты, которые в организме инициируют и резко ускоряют практически все реакции каскада тромбообразования, в результате чего была получена пластина «Тромбокол».

«Тромбокол» - резорбирующееся гемостатическое покрытие немедленного действия – представляет собой биокомпозицию коллагена с высококонцентрированной тромбоцитарной массой и антибактериальными средствами. В зависимости от последних разработаны два варианта тромбокола:«тромбокол -АС», содержащий растительный антисептик сангвиритрин, и «тромбокол-АГ», содержащий антибиотик гентамицин. Тромбокол оказывает местное гемостатическое, антибактериальное и противовоспалительное действие. Местная гемостатическая активность препарата обусловлена специфическим свойством коллагена индуцировать спонтанную агрегацию тромбоцитов, сопровождающуюся изменением конформации тромбоцитарных мембран и выделением тромбоцитарных факторов свертывания. Введение в состав композиции тромбоцитарной массы значительно активизирует эту реакцию, что приводит к ускоренному тромбообразованию в зоне контакта материала с кровоточащей поверхностью. Наличие развитой системы пор во много раз увеличивает поверхность контакта и впитывание истекающей крови. Благодаря мягкости и эластичности пористых пластин материала, он легко моделируется на раневой поверхности, а наличие активированных тромбоцитов значительно повышает его адгезию (прилипание). Совокупность этих механизмов приводит к лавинообразному нарастанию агрегации тромбоцитов, а следовательно – практически к мгновенному свертыванию крови и остановки кровотечения. Способность коллагеновой основы лизироваться под действием тканевых ферментов позволяет оставлять тромбокол в месте применения после остановки кровотечения даже после полостных операций. Продукты коллагенолизиса и освобождаемый в процессе биодеградации антисептик (антибиотик) обеспечивают антибактериальное и противовоспалительное действие.

Пластины Тромбокол оказываются эффективными при остановке венозных капиллярных кровотечений как из мягких, так и костных тканей, при остановке кровотечений из костно-зубодесневых карманов, при пластических операциях на слизистой оболочке полости рта, в качестве постэкстракционного тампона, для профилактики кровотечения и тампонады после экстракции зубов, у больных с повышенной кровоточивостью и сопутствующей гипертонической болезнью, а также предотвращения кровоточивости сосудисто-нервого пучка после удаления больших одонтогенных кист на нижней челюсти и слизистой оболочке верхнечелюстного синуса при нарушении его целостности. Пластины Тромбокол были использованы в хирургии для профилактики желудочно-кишечных кровотечений, тампонаде ран печени после внутрипочечной холицестоктомии, остановке эрозивного кровотечения из устья тонкокишечного свища, в онкохирургии при операциях рака молочной железы и тела матки, рака прямой кишки и гинекологии для закрытия раневой поверхности при органосохраняющих операциях, выполняемых путем чревосечения или лапароскопии, для остановки кровотечений после лазерной вапоризации шейки матки. Клинические исследования показали, что Тромбокол значительно сокращает время остановки кровотечения, и объем кровопотери, стимулируя заживление ран, не оказывает влияния на свертывающую систему крови в общем кровотоке. Результаты клинического изучения свидетельствуют о перспективности использования Тромбокола в качестве местного гемостатического, антисептического и ранозаживляющего средства.

Главным достоинством коллагеновых пластин и губок является простота применения (требуется простое наложение пластины на раневую поверхность), но при этом недостатком является низкая гемостатическая активность (значительно уступающая фибриновому клею), недостаточная  фиксация, что приводит к быстрому отторжению.

2.Препараты фибрина. Среди различных биополимеров наибольший интерес представляет фибрин, который является составной частью плазмы крови и необходимым компонентом, обеспечивающим конечный гемостаз с последующим заживлением ран. Хотя интерес к фибрину возник давно, еще в начале 20 века, научное обоснование его применения началось только с 70-х годов, когда биохимиками были разработаны доступные методы получения высокоочищенных препаратов фибриногена и изучены его биологические свойства . Фибриноген представляет собой плазменный глобулин с высокой молекулярной массой, синтезируемый печенью, относящийся к белкам ответа острой фазы, определяющий вязкость крови и интенсивность агрегации тромбоцитов. Под влиянием тромбина (активного фактора II) фибриноген превращается в фибрин – основной компонент сгустка крови. Этот процесс проходит в три этапа:

I этап (энзиматический) характеризуется протеолитическим дроблением молекулы фибриногена под влиянием тромбина, при этом образуются два фибринопептида А и два фибринопептида В и формируются фибрин-мономеры с четырьмя свободными связями.

II этап (полимеризации) - это этап полимеризации  фибрин-мономеров. Этот процесс происходит  при обязательном участии ионов  Са. Вначале фибрин-мономер превращается  в димер, далее - в тетрамер, более  крупные олигомеры и, наконец, в растворимый фибринполимер (фибрин S) без перекрестных сшивок.

III этап (стабилизации) характеризуется превращением  растворимого фибрин-полимера под  влиянием XIII активного фактора (ХШа) в стабильный нерастворимый фибрин (фибрин I). Образуются прочные фибриновые нити, удерживающие тромбоцитарную массу на месте травмы сосуда. Активация фактора XIII происходит под влиянием тромбина и ионов Са.

Помимо протеолиза фибриногена, активный тромбин выполняет следующие функции: активация агрегации тромбоцитов, стимуляция фибринолиза, высвобождение тромбоксана из тромбоцитов и фибробластов, высвобождение из эндотелиальных клеток фактора фон Виллебранда и фактора V, высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелина, эндотелиального расслабляющего фактора, простациклина, стимуляция роста клеток и репарации тканей, активация фV, фVII, фXI и фXIII, регуляция тонуса сосудов, стимуляция высвобождения лейкотриенов из базофилов, стимуляция лейкоцитов, активация тромбомодулина.

Таким образом, введение извне препаратов, содержащих фибриноген, тромбин и ионы кальция позволяет воспроизводить финальный этап каскада коагуляции с образованием фибринового сгустка, его рассасыванием и стимуляцией репаративных процессов в ране. Эти препараты получили название «фибриновые клеи». Причем действие этих клеевых адгезивов не связано с эндогенными факторами свертывания крови, и гемостаз достигается не зависимо от статуса коагуляции, что было доказано в экспериментальных работах О. В. Абжуевой, В. М. Русанова, И. Л. Жидкова (отсутствие снижения эффективности фибринового клея для герметизации швов в условиях искусственной гипофибриногенемии у крыс).

Основными компонентами любого фибринового клея являются: фибриноген, тромбин и ионы кальция. Экспериментально было доказано, что этих веществ вполне достаточно для достижения адекватного гемостатического эффекта (О.В. Абужев, В.М. Русанов, И.Л. Жидков). Однако для обеспечения более надежного результата в препараты биологических клеев обычно добавляют фибринстабилизирующий фактор (XIII), ингибиторы фибринолиза (апротинин – тиссукол), фибронектин (для стимуляции регенерации и улучшения адгезионных свойств).  

Берипласт ХС 1 мл. Сухое вещество для местного применения: во флаконе (голубая маркировка N1). 
    1 фл. фибриноген 65-115 мг фактор свертывания XIII 40-80 ЕД Раствор для местного применения: 1 мл во флаконе (голубая маркировка N2). 
    1 фл. апротинин 1000 ЕИК Сухое вещество для местного применения: во флаконе (красная маркировка N3). 
    1 фл. тромбин 400-600 МЕ Раствор для местного применения: во флаконе (красная маркировка N4). 
    1 фл. раствор кальция хлорида 2.5 мл (40 ммоль/л)     

Фармакологическое действие: Комбинированный препарат, представляющий собой фибриновый клей — биологически активный материал, создающий при наложении на раневую поверхность благоприятные условия для регенерации тканей и, тем самым, способствующий быстрому заживлению ран. Оказывает обезболивающее и кровоостанавливающее действие, предохраняет рану от механического повреждения и проникновения инфекции. Показания: склеивание тканей, укрепление швов, остановка кровотечений, обработка ран при оперативных вмешательствах в различных областях хирургии. Режим дозирования: дозировка зависит от размера обрабатываемой поверхности, либо от объема дефекта. Обычно достаточно 1 мл препарата для покрытия площади в 8 см 2 . Концентрат фибриногена растворяют в апротениновом растворе, а тромбин — в растворе хлорида кальция. Раствор фибриногена наносят на склеиваемую поверхность, а затем на него сразу же наслаивается тромбинсодержащий раствор. Склеиваемые части надо фиксировать до тех пор, пока через несколько минут не наступит достаточное затвердение. Побочное действие: при введении препаратов на основе плазмы всегда существует опасность заражения инфекционными заболеваниями за счет переноса возбудителей. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Тиссукол-Кит. Двухкомпонентный фибриновый клей, состоит из лиофилизированного концентрата клеящего белка для приготовления раствора Тиссукола в комплекте с раствором апротинина (бычьего) активностью 3000 единиц инактивации кининогенинов (ЕИК) и лиофилизированного тромбина 4 или тромбина 500 (человеческого) в комплекте с раствором хлорида кальция 40 ммоль/л. 1 мл готового раствора Тиссукола содержит коагулирующих белков 75-115 мг (в т.ч. фибриногена 70-110 мг и фибронектина плазмы 2-9 мг), фактора XIII 10-50 ЕД и плазминогена 40-120 мкг.1 мл готового раствора тромбина содержит 4 или 500 МЕ тромбина согласно Первому международному стандарту. Выпускается в наборах для приготовления по 0,5; 1; 2 и 5 мл растворов Тиссукола и тромбина для нанесения с применением системы дуплоджект; в коробке 5 шт. Фармакологическое действие: Гемостатическое. Образует тромб и способствует его стабилизации. Фармакодинамика: Раствор, образующийся в результате смешивания двух компонентов набора, превращается в белую эластичную массу, плотно прилипающую к тканям (имитируются основные этапы свертывания крови). Скорость формирования пленки зависит от концентрации тромбина. При концентрации тромбина 4 МЕ/мл этот процесс происходит за 30-60 с, при более высокой концентрации (500 МЕ/мл) - завершается за несколько секунд. Высокую концентрацию тромбина используют для остановки кровотечений, а низкую - для склеивания тканей. В ходе заживления раны фибриновый слой полностью рассасывается. Показания: Диффузные кровотечения (после операций на костях и суставах, аденомэктомии, тонзиллэктомии, стоматологических операций, простатэктомии - тампонирование ложа предстательной железы), для фиксации, изоляции (создание оболочек и прикрепление протезов сосудов; тимпанопластика; обработка фистул ликворопроводящих путей и повреждений твердой мозговой оболочки; лечение преждевременного разрыва плодного пузыря; изоляция швов на паренхиме легких, плевре, трахее, бронхах, пищеводе; лечение плеврального выпада при злокачественных поражениях; восстановление хрусталика после травм с перфорацией; герметизация швов интестинальных и микроваскулярных анастомозов) и склеивания тканей (паренхима почек, печени, селезенки, поджелудочной железы - при операциях; трансплантация губчатой ткани при заполнении костных дефектов; фиксация кожных трансплантатов и костно-хрящевых фрагментов; склеивание периферических нервов; пластическая хирургия после вскрытия верхнечелюстной пазухи), ускорение заживления ран (пересадка кожи на деваскуляризированные и инфицированные участки, некроз кожи, вживление гомологичных костных имплантатов). Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к препаратам, содержащим белки крупного рогатого скота). Побочное действие: Аллергические реакции (после повторного местного использования); при инъекции в ткань или сосуд - анафилактические реакции; при интраваскулярном введении - тромбоэмболия. екарственное взаимодействие: Совместим с гепарином (можно использовать у пациентов, подключенных к аппарату искусственного кровообращения). еры предосторожности: Не следует применять в виде инъекций (только в исключительных случаях). Перед нанесением клея необходимо исключить контакт с растворами, содержащими спирт, йод, тяжелые металлы, и по возможности прикрыть все ткани, примыкающие к заклеиваемому участку. Готовые растворы Тиссукола и тромбина пригодны к использованию в течение 4 ч. пособ применения и дозы: Местно, наносится тонким слоем Тиссукол-тромбиновый раствор или его компоненты. Доза зависит от размеров поверхности и метода нанесения (1 мл раствора Тиссукола и 1 мл раствора тромбина достаточно для заклеивания не менее 10 см^2 площади поверхности, при распылении этого количества клея хватит для обработки от 25 до 100 см^2 ). Двухкомпонентный клей готовят путем смешивания лиофилизированного Тиссукола с апротинином и добавления тромбина, смешанного с хлоридом кальция (для фиксации нервов используют апротинин с концентрацией 100 ЕИК/мл). Предварительно смешанные компоненты клея могут быть нанесены с использованием системы дуплоджект (с распылительной головкой, аппликационной иглой, аппликационным катетером), необходимо фиксировать склеенные части в течение 3-5 мин.