Гуморальные и клеточные факторы врожденного иммунитета

ИММУНОЛОГИЯ

 

 

КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА

 

Вариант № 10

 

1. Гуморальные и клеточные факторы врожденного иммунитета.

Клеточные факторы врожденного иммунитета.

Фагоциты.

При взаимодействии патоген-хозяин происходят, с одной стороны, комплекс событий, направленных на элиминацию микроорганизма, а с другой – стремление патогена обойти защитные механизмы организма.

Фагоциты – первая линия защиты протии инфекции. Фагоциты присутствуют в организме всех животных и обладают свойством  поглощать  чужеродные агенты. Они представляют собой важный компонент системы врожденного иммунитета, их подразделяют на моноциты, макрофаги и нейтрофилы. С помощью разнообразных рецепторов, распознающих РАМР, фагоциты связывают микробы, поглощают их и затем уничтожают.

Клетки системы врожденного иммунитета – моноциты/макрофаги, полиморфноядерные гранулоциты, NK – клетки, тучные клетки и тромбоциты.

Фагоциты принадлежат  к двум основным линиям дифференцировки:

- мононуклеарные фагоциты  – моноциты/макрофаги

- полиморфноядерные гранулоциты

Мононуклеарные фагоциты состоят из циркулирующих клеток (моноцитов) и резидентных макрофагов, обитающих в ряде органов (например, в селезенке, печени, легких), где они обнаруживают разные морфологические признаки и функции.

Клетки другого семейства  фагоцитов, полиморфноядерные гранулоциты, содержат сегментированное, неправильной формы (полиморфное) ядро. По характеру окраски цитоплазматических гранул этих клеток с использованием кислых и основных красителей различают нейтрофилы, базофилы и эозинофилы, выполняющие неодинаковые эффекторные функции:

Нейтрофилы, называемые также полиморфноядерными нейтрофилами (РМN), наиболее многочисленны и составляют большую часть лейкоцитов, присутствующих в кровотоке ( у взрослых – 60-70%)

Нейтрофилы

 

Высвобождаются из костного мозга со скоростью приблизительно 7 млн. клеток в минуту. Живут недолго (2-3 сут) по сравнению с моноцитами/макрофагами (продолжительность их жизни составляет месяцы и даже годы). Нейтрофилы составляют свыше 95% циркулирующих с кровью гранулоцитов. Нейтрофилы содержат сегментированное ядро, их диаметр равен 10-20 мкм. Происходят из тех же ранних клеток-предшественников, что моноциты и макрофаги. Подобно моноцитам нейтрофилы мигрируют в ткани, особенно в очаги воспаления. Однако нейтрофилы являются короткоживущими клетками, которые фагоцитируют чужеродный материал, разрушают его и затем погибают. 

Нейтрофилы обладают обширным арсеналом бактерицидных  белков, присутствующих в гранулах двух основных типов:

1.первичные (азурофильные) гранулы представляют собой лизосомы, содержащие кислые гидролазы, миелопероксидазу и мурамидазу (лизоцим)

2.вторичные гранулы  (специфичные для нейтрофилов)  содержат лактоферрин и лизоцим. 

Первичные гранулы содержат также бактерицидные  белки  - дефенсины, сепроцидины, кателицидины и белок, индуцирующий прницаемость клеточной стенки бактерий (BPI). Лизосомы, содержащие противомикробные белки, сливаются с вакуолями, в которые заключены фагоцитированные бактерии (фагосомы), образуя фаголизосомы, где и происходит Киллинг бактерий.

Существуют данные о том, что активность нейтрофилов, определяемая по фагоцитозу или хемотаксису, у плода ниже, чем в зрелом организме. Однако, отчасти это может быть связано с менее высоким уровнем опсонинов в сыворотке плода, а не с особенностями самих клеток.

При сравнительной оценке фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, макрофагов и незрелых дендритных клеток выявлено, что максимальной фагоцитарной и киллерной способностью обладают нейтрофилы.

Таким образом, нейтрофилы отличаются высокой отвечаемостью на активационные факторы, что характеризует их как наиболее мобильные клетки, ранее всего вовлекаемые в воспалительные процессы и обусловливающие пусковые механизмы развития воспаления и ранние защитные реакции. Быстрая мобилизация нейтрофилов дополняется их способностью в течение нескольких минут развивать метаболические  процессы, приводящие к кислородному взрыву, а также осуществлять выброс предшествующих гранул, которые содержат бактерицидные субстанции. Поскольку общая продолжительность жизни нейтрофильного гранулоцита составляет 2-3 дня, а зрелый нейтрофил не способен к синтезу белка, становится очевидным, почему максимальное нарастание бактерицидной активности отмечается в первые часы.

Эозинофилы

 

У здоровых лиц, не страдающих аллергией, на долю эозинофилов приходится 2-5% лейкоцитов крови. Эозинофилы человека обычно содержат двухсегментное ядро и большое число цитоплазматических гранул, которые окрашиваются кислыми красителями, например, эозином. Они, по-видимому, способны фагоцитировать и уничтожать поглощенные микроорганизмы, хотя это не относится к их прямым функциям. Гранулы зрелых эозинофилов представляют собой окруженные мембраной органеллы с кристалловидной сердцевиной, отличающейся по своей электронной плотности от окружающего матрикса. Сердцевина содержит главный основной белок (MBр), который является мощным токсином для гельминтов; индуцирует выделение гистамина тучными клетками; активирует нейтрофилы и тромбоциты; провоцирует аллергический бронхоспазм.

Высвобождение содержимого  гранул (дегрануляция)  - единственный способ уничтожения эозинофилами крупных паразитов, которые не поддаются фагоцитозу, поэтому эозинофилам придают особое значение в создании иммунитета к гельминтам.

Базофилы и тучные клетки

 

Содержат базофильное S-образное ядро, зачастую не видимое из-за перекрытия цитоплазмы гранулами гистамина и прочих аллергомедиаторов. Гранулы базофилов содержат большое количество гистамина, серотонина, лейкотриенов, простагландинов и других медиаторов аллергии и воспаления. Содержание базофилов в крови крайне незначительно  - менее 0,2% общего числа лейкоцитов.

Тучные клетки, отсутствующие  в кровотоке, по ряду характеристик  неотличимы от базофилов, однако имеют  некоторые присущие только им морфологические  признаки.

Базофилы принимают  активное участие в развитии аллергических реакций немедленного типа. Стимулом для дегрануляции тучных клеток или базофилов часто служит аллерген (антиген, вызывающий аллергическую реакцию). Чтобы быть эффективным, аллерген должен перекрестно связать молекулы IgE, удерживаемые на поверхности тучных клеток или базофилов высокоаффинными Fc-рецепторами для IgE. Дегрануляция  происходит очень быстро: сначала гранулы в цитоплазме сливаются, а затем выбрасывают из клетки все свое содержимое. Высвобождаемые из гранул медиаторы, например, гистамин, вызывают симптомы аллергии, но могут играть и положительную роль в иммунном ответе против паразитов, усиливая острое воспаление.

Тучные клетки — высокоспециализированные иммунные клетки соединительной ткани  позвоночных животных, аналоги базофилов крови. Участвуют в адаптивном иммунитете. Тучные клетки рассеяны по соединительной ткани организма, особенно под кожей, вокруг лимфатических узлов и кровеносных сосудов; содержатся в селезенке и костном мозге. Тучные клетки играют важную роль в воспалительных реакциях, в частности, аллергических реакциях. Так же как и у базофилов поверхность тучных клеток имеет рецепторы для иммуноглобулинов IgE.

NK – клетки

Натуральные киллеры (НК) были определены по их способности  лизировать клетки опухолевых линий, вирусоинфицированные  и некоторые нормальные клетки при нарушении их цитодифференцировки без предварительной сенсибилизации, по отсутствию рестрикции по главному комплексу гистосовместимости, по независимости от антител, а также кратковременной экспозиции с клетками мишенями.

Цитотоксическая активность НК, полученных из разных органов и систем, неодинакова. Наибольшая активность НК показана для  лимфоцитов периферической крови, промежуточная  – для клеток грудного протока, лимфатических  узлов, селезенки и миндалин, НК костного мозга и тимуса обладают низкой цитотоксичностью. Источником НК, циркулирующих в крови, служит костный мозг. Остается спорным вопрос о принадлежности НК к какой-либо из известных клеточных субпопуляций иммунокомпетентных клеток из-за экспрессии на мембране клеток антигенов, характерных для Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов.

Процесс созревания НК имеет одну особенность , отличающую их от других лимфоцитов. Они не требуют для  своего посткостномозгового периода  развития каких-либо органов – «нянек», т. е могут додифференцироваться в зрелые формы НК  при циркуляции в кровеносном русле.

Известно, что НК принимают  активное участие практически во всех реакциях иммунной системы –  в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки и элиминации стареющих соматических клеток организма, в лизисе бактерий и внутриклеточных паразитов, блокада иммунного ответа в системе плод-мать в I триместре беременности. Важная роль отводится НК в супрессии или активации В-лимфоцитов, в индукции супрессорной активности Т-лимфоцитов, созревании прекурсоров цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ).

NK – клетки составляют около 15% лимфоцитов крови и в отличие от Т- и B-клеток не экспрессируют антиген-специфические рецепторы. NK – клетки образуются в костном мозге и морфологически выглядят как большие гранулярные лимфоциты. Функционально зрелые NK – клетки присутствуют в селезенке, а в лимфатических узлах обнаруживаются клетки, экспрессирующие маркер CD56, но не  CD16; это могут быть незрелые NK – клетки. Большинство поверхностных антигенов, определяемых с помощью моноклональных антител на NK – клетках, присутствует также на Т-клетках или моноцитах/макрофагах.

CD16 CD56 – важные маркеры NK – клеток. Для идентификации NK-клеток в выделенном пуле лимфоцитов обычно используют моноклональные антитела к маркеру CD16. Эта молекула участвует в одном из путей активации NK – клеток и экспрессируется также нейтрофилами, некоторыми типами макрофагов и T-клеток.

Функция NK-клеток – распознавание и Киллинг через апоптоз: инфицированных вирусами клеток; клеток некоторых опухолей.

Механизм распознавания антигенов  NK-клетками полностью невыяснен, однако известно, что в нем участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие клеточные рецепторы. Лигандами для ингибирующих рецепторов служат классические и неклассические молекулы МНС класса I. Это объясняет, почему нормальные клетки организма не поражаются NK – клетками.

При активации NK – клетки секретируют IFNγ и другие цитокины (например, IL – 1 и GM – CSF), играющие важную роль в гемопоэзе и иммунном ответе.

Дендритные клетки

 

 Дендритные клетки (ДК) занимают особое место среди  клеток врожденной иммунной системы.  В то время как основная  функция нейтрофилов, макрофагов  и естественных киллеров состоит  в непосредственной элиминации  инфекционных возбудителей и опухолевых клеток, задача ДК заключается в индукции и регуляции адаптивного иммунного ответа против микробных и опухолевых антигенов. Для распознования и поглощения чужеродных антигенов ДК  используют паттерн-распознающие рецепторы (ПРР), т.е  тот же рецепторный аппарат, что и другие клетки  врожденной иммунной системы. Для индукции адаптивного иммунного ответа ДК располагают набором антигенпредставляющих молекул, костимуляторных молекул и цитокинов, обеспечивающих активацию CD4+, CD8+ Т-клеток. ДК – наиболее мощные антигенпредставляющие клетки (АПК) в организме, и только они способны эффективно активировать наивные Т-клетки, т.е индуцировать первичный адаптивный ответ. Таким образом, ДК играют роль связующего звена между врожденной и адаптивной иммунной системой: распознавая ограниченное количество антигенов с помощью небольшого набора рецепторов врожденной иммунной системы, они индуцируют адаптивный иммунный ответ, способный распознать и элиминировать практически любой антиген.

ДК, как и другие лейкоциты, развиваются из стволовой кроветворной клетки. Их схему дифференцировки можно условно разделить 4 стадии: 1) пролиферирующие предшественники в красном костном мозге (про-ДК); 2) пролиферирующие и непролиферирующие предшественники в крови (пре-ДК); 3) незрелые антигенпоглощающие  ДК в нелимфоидных и лимфоидных тканях; 4) зрелые антигенпредставляющие ДК в клеточных зонах вторичных лимфоидных органов. 

Дендритные клетки принадлежат  к миелоидному ряду. В коже ДК обнаруживаются как в эпидермисе (клетки Лангерганса (КЛ)), так и в дерме. Клетки Лангерганса имеют характерные включения (гранулы Бирбека), возможно являющиеся эндосомами, участвующими в захвате антигена. После захвата антигена в коже и в ответ на выделение воспалительных цитокинов начинают созревать и перемещаться в Т-клеточную область  лимфоузла, где активируют антиген-специфичные Т-лимфоциты. Зрелые моноциты способны к дифференцировке в интерстициальные ДК в различных органах, причем ключевым моментом в этом процессе является взаимодействие с адгезионными молекулами и хемокинами эндотелиальных клеток при перемещении сквозь эндотелий. Образовавшиеся из моноцитов ДК и интерстициальные ДК преимущественно перемещаются в зародышевые центры лимфоузлов, где могут активировать Т и В-клетки.

Жизненный цикл дендритных клеток.

Захваченные в коже антигены процессируются клетками Лангерганса, которые затем перемещаются в  эфферентный лимфатический сосуд  в виде вуалевидных клеток, перенося антиген к региональным лимфатическим  узлам. Здесь они примируют и активируют CD4+ T – клетки. Ативированные Т – клетки вырабатывают большое количество лиганда CD40, который связывается с CD40 на ДК. Последующая костимуляция осуществляется при помощи CD28. Активированные Т – клетки достигают участка проникновения антигена. Они секретируют цитокины IL2 INFγ, способствующие пролиферации Т – клеток и дальнейшему привлечению клеток, что в конечном итоге приводит к накоплению Т – лимфоцитов, макрофагов и других воспалительных  клеток. Данная реакция (гиперчувствительность замедленного типа) может наблюдаться примерно через 48 часов после проникновения антигена и проявляется в образовании красноватых папул на коже.

Гуморальные факторы врожденного иммунитета

 

Все многообразие гуморальных  факторов, принимающих участие в неспецифическом ответе, условно можно разделить на 2 группы: группу молекул – эффекторов, которые непосредственно действуют на патоген, обладая  цитолитическими свойствами, и группу молекул, которые выступают в качестве регуляторов, хемоаттрактантов, факторов воспаления и костимуляторов.