Наследственные болезни обмена веществ

При гомоцистинурии с мочой избыточно выводится гомоцистин в результате инактивации цистатионинсинтетазы в головном мозге и печени больных. Изменения ЦНС у детей с гомоцистинурией обнаруживаются в 50 % случаев. Происхождение интеллектуального дефекта при этом заболевании до сих пор не ясно. Отмечено сочетание гомоцистинурии с эпилепсией, шизофренией, задержкой интеллектуального развития. Высказываются предположения, что основной причиной умственного дефекта при гомоцистинурии являются сосудистые мозговые тромбы, в связи с чем образуется много мелких инфарктов мозга. При этом возникают некротические и дегенеративные изменения в мозговом стволе, зрительном бугре и коре.

У больных более старшего возраста (до 30 лет) наблюдается склонность к артериальным и венозным тромбозам, что связано с активацией гомоцистином фактора Хагемана, а также с оседанием гомоцистина из-за его низкой растворимости в патологически измененной интиме сосудов. Оба этих процесса могут создавать условия для образования тромбов.

Необходимо отметить, что  гомоцистинурии свойственен прогредиентный характер течения патологического процесса. При рождении дети обычно не имеют каких-либо внешних дефектов. Но в результате наследственных нарушений постепенно начинают выявляться изменения в отдельных органах и системах. Существует зависимость клинической картины от возраста. Чем старше ребенок, тем больше органов и систем вовлекается в патологический процесс. Таким образом, гомоцистинурия - это заболевание всего организма. Диагностическим признаком является избыточная экскреция с мочей гомоцистина (необходима свежесобранная моча, т.к. гомоцистин разрушается при хранении).

ГИСТИДИНЕМИЯ

Заболевание впервые описано  в 1961 г. Ghadimi с соавторами, а термин "гистидинемия" предложен Auerbach с соавт. в 1962 году.

Заболевание возникает в  результате отсутствия или недостаточности  активности фермента гистидазы. Наследуется аутосомно-рецессивно. Высказывается мнение об аутосомно-рецессивной передаче с неполной пенетрантностью, сцепленном с Х-хромосомой наследовании. Т.е., возможно, различные формы гистидинемии наследуются по разному. Для детей первого года жизни гистидин - незаменимая аминокислота. При недостатке гистидина в этом возрасте отмечается нарушение ретенции азота, выявляется дефицит массы тела, появляется шелушение кожи и экзематозные высыпания. Существует точка зрения о незаменимости гистидина и для здоровых взрослых (при недостатке наблюдаются признаки анемии с нарушением эритропоэза).

При гистидинемии происходит нарушение самого эффективного активного пути катаболизма- превращение гистидина в уроканиновую кислоту (этим путем в норме катаболизируется большая часть гистидина). В результате метаболического блока происходит накопление в крови и моче гистидина. Увеличение активности трансаминирования и усиленный перевод гистидина в имидазолпировиноградную, имидозолмолочную и имидозолуксусную кислоты является компенсаторно-приспособительной реакцией организма.

Гистидинемия отличается большой вариабельностью клинических проявлений: от тяжелой умственной отсталости до полного отсутствия каких-либо симптомов. Снижение интеллекта выявляется лишь у 50 % больных детей. Больные гистидинемией имеют светлый цвет волос, голубые глаза. На первый план у таких детей выступает поражение нервной системы: снижение интеллекта, нарушение речи, судороги. А у детей с нормальным интеллектом можно выявить особенности психики при гистидинемии: эмоциональную лабильность, агрессивность. Характер повреждения нервной системы при данном заболевании зависит от степени инактивации гистидидазы. Иногда гистидинемия сочетается с аномалиями развития, патологией почек, костной системы.

Для диагностики заболевания  необходимо выявление повышенного  уровня гистидина в плазме. Окончательный  диагноз подтверждает определение  гистидидазы в ороговевающем эпителии или печени.

Наследственные нарушения  обмена триптофана

Как известно, триптофан  является незаменимой аминокислотой.

Образующийся при расщеплении  белков триптофан через кишечную стенку всасывается в кровь и  используется организмом для синтеза  белков. Остальная часть идет на синтез биологически активных веществ: никотинамида, серотонина, мелатонина и др. Таким образом, процессы метаболизма триптофана идут по трем основным направлениям: серотониновому, индольному и кинурениновому.

К наследственно обусловленным  нарушениям обмена триптофана относится  ряд клинических синдромов и  заболеваний:

1. Болезнь Гартнепа.

2. Индиканурия.

3. Синдром Тада.

4. Синдром Прайса.

Болезнь Гартнепа

Впервые описана Baron с соавт. в 1956 году. Аутосомно- рецессивный тип наследования. При данном заболевании наблюдается генетическое изменение транспортной функции клеток слизистой оболочки кишечника и проксимальных отделов почечных канальцев. Это ведет к изолированному дефекту транспорта моноаминокарбоновых кислот. Нарушение кишечной абсорбции триптофана приводит к его бактериальному расщеплению в кишечнике до индола и индоксила. Генерализованная аминоацидурия обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции.

Для болезни Гартнепа характерны кожная фоточуствительность, пеллагроподобный дерматит, мозжечковая атаксия с вовлечением в процесс пирамидных путей, нарушение функции желудочно-кишечного тракта. У некоторых детей выявляется умственная отсталость.

Индиканурия

Впервые описана в 1965 году Bickel.

В основе заболевания лежит  нарушение всасывания триптофана в  кишечнике с образованием избыточного  количества индола, который всасывается, окисляется, сульфатируется и выделяется в виде индикана. Последний окисляется под влиянием воздуха до голубого индикана, окрашивающего пеленки в синий цвет (болезнь "голубых пеленок").

При индиканурии наблюдается гиперкальциемия, нефрокальциноз, периодическая гипертермия.

Синдром Тада

Данный синдром впервые  описан в 1963 году Tada с соавт. под названием "триптофанурия с нанизмом". Аутосомно- рецессивный тип наследования. При синдроме Тада наблюдается недостаток фермента триптофанпирролазы, катализирующего превращение триптофана в кинуренин. Нарушения связаны с эндогенным дефицитом никотиновой кислоты и избытком индольных соединений. При синдроме Тада отмечается глубокая умственная отсталость, нанизм, мозжечковая атаксия.

Синдром Прайса

Впервые описан в 1967 г. Price с соавторами. Генетический дефект кинуренингидроксилазы. Наблюдается избыточное выделение с мочой кинуренина за счет блока фермента. Основное проявление синдрома Прайса - склеродермия.

Галактоземия

В 1908 году Reuss впервые отметил, что галактоземия относится к "врожденным ошибкам обмена". Изучению основного и побочного путей преобразования галактозы способствовали труды многих ученых.

Классическая галактоземия наследуется по аутосомно- рецессивному типу. По частоте занимает 2-е место после ФКУ. При этом заболевании наблюдается дефицит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. В эритроцитах гомозигот при классической галактоземии активность данного фермента почти не определяется, у гетерозигот составляет 50 % нормы.

Главный путь преобразования галактозы в глюкозу - это путь Лелуа. Первым этапом является фосфорилирование галактозы в печени, мозге, эритроцитах. В результате этой реакции образуется галактозо-1-фосфат, для дальнейшего превращения которого необходим специфический фермент галактозо-1-фосфат- уридилтрансфераза. При дефиците галактозо-1-фосфат - уридилтрансферазы невозможен дальнейший метаболизм галактозо-1-фосфата до УДФ- галактозы. Накопление галактозо-1-фосфата приводит к заболеванию, возможно, и во внутриутробном периоде. Кроме основного пути обмена галактозы (пути Лелуа), существуют обходные, дополнительные пути, которые необходимо учитывать в патологических условиях при дефиците галактозы.

Необходимо помнить, что  из-за наличия большого числа фенокопий  галактоземия не всегда распознается своевременно. Целый ряд болезней периода новорожденности клинически сходен с галактоземией: гемолитическая болезнь новорожденных, врожденный гепатит, атрезия желчных путей, энзимопатическая желтуха Криглера-Найяра и ряд других заболеваний.

При классической галактоземии наблюдается раннее появление симптомов заболевания: анорексия, рвота, непереносимость молока, задержка увеличения массы тела, катаракта, гепатомегалия, желтуха, отеки, геморрагические проявления, спленомегалия, поражение ЦНС. Задержка психомоторного развития выявляется рано и прогрессирует с возрастом (однако, умственная отсталость менее выражена, чем при ФКУ).

Тяжелые формы заболевания  имеют яркую клиническую картину  уже в первые дни жизни: расстройство пищеварения и резкая интоксикация (рвота, понос, гипотрофия), желтуха, которая  имеет стойкий характер и наступает  за счет увеличения концентрации прямого  билирубина. Нередко печеночная желтуха  сочетается с гемолитической за счет снижения осмотической резистентности эритроцитов. Необходимо отметить, что  галактозо-1-фосфат является гепатотоксичным. Постепенно у больного прогрессируют признаки печеночной недостаточности. На 2-3 месяце жизни развивается асцит, спленомегалия, нарастают явления токсикоза и эксикоза. Повышенный уровень галактиола приводит к развитию катаракты (при тяжелой форме галактоземии катаракта может наблюдаться при рождении). Терминальная стадия болезни характеризуется печеночной недостаточностью, выраженной дистрофией и присоединением вторичных инфекций.

Диагностика заболевания  основана на определении галактозы  в крови и моче. Пренатальная диагностика- определение фермента в клетках амниотической жидкости. Тест на толерантность к галактозе не нужен и опасен, т.к. галактоза оказывает повреждающее действие.

Недостаточность лактазы

Под действием фермента лактазы в пищеварительном тракте человека происходит ферментативный гидролиз лактазы на глюкозу и галактозу. Существуют две разновидности фермента: "детского" и "взрослого" типа. Ген, контролирующий перевод лактазы "детского" типа во "взрослый", локализован на 2 хромосоме. В период до 5 лет происходит переключение синтеза фермента на "взрослый" тип. В некоторых случаях возможна персистенция "детской" лактазы во взрослом организме.

Формы лактазной недостаточности:

1. Алактазия- первичная наследственная лактазная недостаточность. Предполагаемый тип наследования аутосомно-рецессивный.

2. Транзиторная форма.

3. Гиполактазия взрослых.

4. Вторичная недостаточность  лактазы.

Первичная недостаточность  лактазы впервые описана A.Holzel в 1959г. Развивается тяжелая диспепсия, дегидратация, токсикоз и обезвоживание. Встречается редко, приводит к смерти в грудном возрасте.

Транзиторная недостаточность  связана с незрелостью ферментов  кишечника. В нормальных условиях активность кишечной лактазы возрастает на 24-40 неделе беременности. У недоношенных эта форма лактазной недостаточности проявляется поносом, рвотой, дегидратацией.

Взрослый тип чаще встречается  у негров, индейцев и др. этнических групп. Среди русских- у 10-20 %. Клинически, как правило, не выявляется. Связан с персистенцией лактазы "детского" типа в результате мутации регуляторного гена.

Вторичная недостаточность  лактазы может развиться при тяжелых расстройствах пищеварения, кишечных дисбактериозах, пищевой аллергии, лямблиозе, аскаридозе.

У детей с лактазной недостаточностью нарушается водно-солевое равновесие за счет повышенного выведения с мочой калия и кальция. Потеря кальция может привести к задержке оссификации хрящевой ткани у детей.

Лечение заключается в  соблюдении безлактазной диеты. Эффективно применение фермента лактазы.

Врожденные нарушения обмена гликогена

Гликоген является важнейшим  биополимером и содержится во всех клеточных органеллах. Этот полисахарид  служит основным источником энергии  и является резервом углеводов в  организме.

В норме гликоген непрерывно подвергается обменным реакциям. В  его синтезе и распаде участвует  множество ферментов. Нарушение  какого-либо звена в общей системе  ферментов приводит либо к аномальному  накоплению гликогена в клетках, либо к истощению его запасов. Врожденные нарушения в обмене гликогена  могут возникать во всех органах (генерализованное заболевание) или в одном органе (чаще в мышцах или печени). Симптомы заболевания, вызванные одним и тем же ферментным дефицитом, могут проявляться в любом возрасте. В связи с этим различают инфантильную, юношескую и взрослую формы заболевания. Наиболее тяжелыми являются генерализованные заболевания инфантильной формы.

Необходимо отметить, что  классификация гликогеновой болезни по формам заболевания, основанная на клинических данных, является рабочей классификацией клиницистов. В настоящее время принята классификация гликогенозов, предложенная Cori и основанная на ферментом дефекте заболевания (таблица 2).

Таблица 2 Болезни, вызванные  нарушением обмена гликогена.

Тип гликогеноза (название болезни)	Неактивный фермент	Органы, ткани и клетки, в которых найден дефект фермента	Клиническая форма болезни
I (болезнь Гирке)	Глюкозо-6 фосфатаза	Печень, почки,слизистая тонкого кишечника	Печеночная
II(болезнь Помпе)	Кислаяa глюкозидаза	Печень, почки,селезенка мышцы, лейкоциты, нерв ная ткань	Генерализованная
III(болезнь Кори)	Амило-1,6- глюкозидаза	Печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты	Печеночная, мышечная
IV(болезнь Андерсона)	Ветвящий фермент	Печень, мышцы, лейкоциты	Печеночная
V (болезнь Мак-Ардля)	Фосфорилаза мышц	Мышцы	Мышечная
VI(болезнь Херса)	Фосфорилаза печени	Печень	Печеночная
VII(болезнь Томсона	Фосфоглюкомутаза	Мышцы, печень	Мышечная, Печеночная
VIII(болезнь Таруи)	Фосфофруктокиназа	Мышцы, эритроциты	Мышечная
IХ(болезнь Хага)	Киназа фосфорилазы b	Печень	Печеночная
Х	Протеинкиназа	Печень	Печеночная
ХI	Фосфогексоизомераза	Печень, эритроциты	Печеночная