Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания 
Аутоиммунные заболевания (АИЗ)  развиваются на основе генетически обусловленного нарушения регуляции иммунной системы, приводящего к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению хронического иммунокомплексного воспаления с вовлечением многих органов и систем [1]. По современным представлениям, в основе аутоиммунных заболеваний лежат сложные процессы, связанные с нарушением селекции Т- и В-клеток, приводящие к «патологическому» иммунному ответу против собственных тканей (аутоантигенов) [2,3], который развивается задолго до клинической манифестации заболеваний [4,5], а ассоциируется с увеличением риска лимфопролиферативных болезней. К аутоиммунным заболеваниям относят более 100 нозологических форм, ими страдают около 10% населения земного шара.

Совершенствование методов обследования, способствующее более ранней диагностике, и расширение терапевтических подходов с использованием различных режимов приемов глюкокортикоидов, антималярийных, цитостатических, генно-инженерных биологических препаратов позволили значительно улучшить прогноз заболевания. Так, в одном из первых исследований, посвященных продолжительности жизни при СКВ, сообщается о 51% выживаемости в течение 4 лет от начала заболевания [6], то в современных работах 5- и 10-летняя выживаемость составляет 96 и 85% соответственно [7].

Однако, несмотря на достигнутые успехи, лечение больных аутоиммунными заболеваниями сопровождается определенными сложностями. Течение заболеваний носят часто непредсказуемый характер.  Кроме того, у некоторой части больных при наличии высокой активности заболевания отмечаются неэффективность стандартной терапии или ее осложнения,  что существенно лимитирует ее дальнейшее применение.  В этих случаях прогрессирующее течение заболевания неуклонно ведет к неблагоприятному исходу. Таким образом, несмотря на улучшение прогноза, смертность больных по прежнему выше в 3-5 раз выше, чем в общей популяции, что и определяет необходимость поиска новых терапевтических подходов при аутоиммунных заболеваниях.

По утверждению ряда авторов [8,9] аутоиммунные заболевания объединяются в одну группу на основании  общих особенностей патогенеза, и подходов к лечению, основой которой является иммуносупрессивная терапия. Общим звеном в патогенезе АИЗ являются нарушения в иммунной системе, приводящие к развитию поликлонального иммунного ответа на собственные  антигены (в этом ответе участвуют В-, Т- лимфоциты и макрофаги) [10, 11]. В связи с тем, что все клетки иммунной системы происходят из единой стволовой клетки, высказана гипотеза о развитии АИЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12]. Это предположение подтверждают результаты экспериментальных и клинических исследований.

В последние годы все шире внедряются новые методы лечения, среди которых наиболее сложный – высокодозная иммуносупрессивная терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (ВИСТ с АТ СКК). В ее проведении используют СКК с целью «репрограммирования» иммунной системы. Вводят большие дозы цитостатиков или проводят общее облучение, что вызывает гипоплазию или аплазию нормального гемопоэза и клеток иммунной системы, с последующим введением собственных СКК, вызывающих восстановление кроветворения и клеток иммунной системы [13,14]. Работами ряда авторов установлено, что ВИСТ c АТ СКК эффективна в отношении клинико-лабораторных проявлений СКВ и РА [15,16]. Это дает основание предположить, что клиническая эффективность ВИСТ с АТ СКК связана с ее воздействием на важные звенья патогенеза болезни, однако целенаправленного изучения иммунологических эффектов ВИСТ с АТ СКК при СКВ и РА до сих пор не проводилось.

Результаты многочисленных клинических наблюдений свидетельствуют о том, что при сочетании различных АИЗ (рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулиты, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз и др.), по поводу которых была проведена аллогенная или аутологичная трансплантация, практически во всех случаях после миелотрансплантации отмечали стойкую и длительную ремиссию в течение АИЗ [17, 18, 19, 20].

Использование иммуносупрессивной терапии без трансплантации СКК вызывало лишь кратковременное улучшение. Был сделан вывод о важной роли самой трансплантации СКК в достижении ремиссии АИЗ [21].

Так, после трансплантации СКК у больной СКВ было отмечено снижение индекса активности SLEDAI с 40 до 2 баллов [22]. В исследованиях у половины из 50 пациентов СКВ после ВИСТ с ТСКК достигнута клиническая и серологическая ремиссия на протяжении 5 лет, общая 5-летняя выживаемость составила 84% [23]. После проведения ТСКК у больных системной склеродермией установлен частичный или полный ответ у 92% случаев, в виде уменьшения кожного счета, улучшения микроциркуляции. Изменений со стороны легких не отмечено, что возможно связано с уже изначально необратимыми изменениями в легких [24]. У больных СКВ с антифосфолипидным синдромом  отмечается после ВИСТ с ТССК положительная серологическая картина – достоверное снижение титра антифосфолипидных антител, антикардиолопина Ig M и Ig G [25]. Отмечалось стабилизация почечной функции, снижение индекса SLEDAI, титра ANA, антител в двухцепочной ДНК у пациентов СКВ после ТССК [26].   В исследованиях, проведенных в Европе, все пациенты с хроническим и прогрессирующим течением аутоиммунного заболевания, прошедшие неоднократно иммуносупрессивную терапию без эффекта. В связи с чем, трансплантация стволовых клеток является единственным методом для пациентов с наихудшим прогнозом и отсутствием эффекта от проводимой терапии. Несмотря на положительный ответ на трансплантацию стволовых клеток, механизм действия клеточной терапии пока не объясним до конца.

До настоящего времени в международном сообществе нет единой точки зрения по многим вопросам трансплантации СКК при аутоиммунных заболеваниях. Тем не менее, большинство авторов считают, что в ближайшие годы этот метод будут все шире использовать для лечения АИЗ. К перспективным направлениям относят применение ТСКК при аутоиммунных гематологических (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), ревматических (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, системный васкулит) и неврологических (рассеянный склероз, миастения и др.) заболеваниях [27, 28].

Окончательный ответ на вопрос об абсолютных и относительных показаниях к проведению ВИСТ с ТСКК при АИЗ будет дан после завершения многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных данной проблеме. Тем не менее, общие показания к применению метода могут быть сформулированы. Очевидно, что ВИСТ с ТСКК предназначена в первую очередь для лечения больных с органонеспецифическими аутоиммунными заболеваниями, характеризующимися агрессивным течением и первичной или вторичной резистентностью к традиционным методам противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Для этой группы АИЗ ВИСТ с ТСКК является единственным видом лечения, позволяющим добиться ремиссии в течение заболевания. ВИСТ с ТСКК также можно рассматривать как метод выбора при заболеваниях, неизбежно приводящих к тяжелой инвалидизации больного, таких, например, как рассеянный склероз.

Это один из важнейших и широко обсуждаемых в международном медицинском сообществе вопросов – когда проводить трансплантацию стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях? Определены показания для трансплантации  – быстротекущее течение заболевания, первичная резистентность к стандартным методам лечения, выход заболевания из-под контроля традиционных методов лечения, высокая вероятность ранней инвалидизации больного.

A. Fassas et al. [29], охарактеризовали показания к проведению данной терапии при СКВ, РА. В частности при СКВ показанием к проведению подобного вида лечения являются люпус-нефрит (Ш-IV морфологический класс, цереброваскулит, вторичный антифосфолипидный синдром, васкулит легких с легочной гипертензией, ECLAM > 6, гемолитическая анемия 4, и тромбоцитопения. Показаниями к проведению ВИСТ с AT СКК при РА критериями включения в протокол являются высокая активность процесса, серопозитивность, вовлечение более 30 суставов и отсутствие ответа на преднизолон и два препарата второй линии иммуносупрессивной терапии.

Выделено 4 вида трансплантаций в зависимости от целей операции, времени ее проведения, характера патологического процесса и степени инвалидизации больного в момент проведения трансплантации.

Ранняя трансплантация Цели А. Патогенетическая – предотвратить развитие необратимых изменений в органах и тканях на этапе иммуновоспалительного процесса. Б. Конечная – сохранить качество жизни больного, предупредить его инвалидизацию.  Время выполнения операции – в дебюте заболевания при наличии неблагоприятных прогностических факторов или тяжелой инвалидизации больного.

Этапная трансплантация. Цели А. Патогенетическая – остановить прогрессирование заболевания на фоне самоподдерживающегося иммуновоспалительного процесса, очагов необратимых изменений и частично утраченных функций, предотвратить появление новых очагов поражения. Б. Конечная – улучшить качество жизни больного и сохранить его на максимально возможном уровне,предотвратить углубление инвалидизации пациента. Время выполнения операции – при выходе заболевания «из/под контроля традиционных методов лечения».

Трансплантация отчаяния. Цели А. Патогенетическая – остановить прогрессирование заболевания на фоне большого количества очагов необратимых изменений и существенно нару шенных функций, предотвратить появление новых очагов поражения. Б. Конечная – сохранить качество жизни больного на максимально возможном уровне, предотвратить формирование критической инвалидизации пациента.Время выполнения операции – в далеко зашедшей стадии заболевания при высокой активности иммуновоспалительного процесса и быстром прогрессировании инвалидизации больного. Примечание.Вопрос о проведении трансплантации отчаяния является сложной профессиональной и этической проблемой, для его решения требуются глубокий анализ клинических, психологических и юридических аспектов, взвешенное и обоснованное обсуждение с участием врачей, больного и членов его семьи.

Отсроченная трансплантация. Цель – заготовка СКК для хранения и последую щего их применения на этапе выхода патологического процесса «из/под контроля традиционных методов лечения» (вторичная химиорезистентность) или по иным показаниям. Время заготовки СКК – в ранней стадии заболевания.

Необходим гибкий подход, ориентированный на индивидуальные особенности течения патологического процесса у конкретного больного. Для группы АИЗ, неизбежно приводящих к тяжелой инвалидизации больных (рассеянный склероз,системная склеродермия и др.), одной из многообещающих стратегий является проведение ранней ТСКК с целью обеспечения контроля за иммуновоспалительным процессом на этапе, когда отсутствуют необратимые изменения в тканях и органах. Такой подход перспективен в отношении предотвращения инвалидизации больного. Большой интерес вызывает отсроченная трансплантация, позволяющая в дебюте заболевания заготовить СКК и таким образом обеспечить возможность применить эффективный резервный метод терапии в случае выхода заболевания из/под контроля традиционных способов лечения или при решении интенсифицировать терапию по иным показаниям.

В настоящее время в ряде стран Европы и Северной Америки проводят клинические исследования с целью изучения эффективности ВИСТ с ТСКК при АИЗ: рассеянном склерозе, системной склеродермии, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и др. Большинство рандомизированных исследований, посвященных изучению этой проблемы, еще не завершены. Тем не менее полученные предварительные данные и результаты экспериментальных исследований позволяют наметить план ряда будущих исследований. В ближайшем будущем в терапии АИЗ, возможно, будут использованы комбинации ВИСТ+ТСКК с моноклональными антителами, антицитокиновыми препаратами, интерфероном (рассеянный склероз) и др.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность изучения механизмов воздействия стволовых клеток при аутоиммунном процессе. Появление в арсенале ревматолога ВДТ с ТСКК увеличивает терапевтические возмрожности в лечении рефрактерных аутоиммунных заболеваний и позволяет надеяться на успешность лечения и прогноза этих заболеваний в будущем. Таким образом, трансплантация стволовых клеток может служить дополнением к обычной иммуносупрессивной терапии.

Литература

1. Crow M.K. Developments in the clinical understanding of lupus. Arthr Res Ther 2009; 11(5):245.
2. Davidson A., Diamond B.Autoimmune diseases. New Engl J Med 2001; 345:340-50,
3. Rioux J.D., Abbas A.K. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature 2005; 435:584-9,
4. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? Arthr Rheum 2007; 56: 1736-44,
5. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических болезней. Тер. Архив 2010; 5:5-9,
6. Merrel M., Shulman L.E. Determination of prognosis in chronic disease. Illustrated by SLE. J Chron dis 1955; 1:12-32,
7. Ippolito A., Petry M. An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2008; 26 (Suppl.51):72-9.
8. Kolb H. J., Schattenberg A., Goldman J. M. et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusion in marrow grafted patients: European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia //Blood.-1995.-Vol. 86. -№ 5.-P. 2041-2050.
9. McGuire W. P., Hoskins W. J., Brady M. F. et al. Cyclopho-sphamkte and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – № 1. – P. 1-6. 
10. Насонов Е. Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. архив. — 2001. — Т. 73. — № 8. — С. 43— 46. 
11. Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. – М.: Медицина, 2002. – 544 с. 
12. Шевченко Ю. Л., Бойцов С. А., Новик А. А., Лядов К. В. Концепция клеточной терапии аутоиммунных заболеваний // Вестн. Рос. АМН. -2004. – № 9. – С. 40-4. 
13. Brunner M.s Knobl P., Kalhs P., Machold K. et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation for the treatment of systemic lupus erythematosus – acase report // Bone Marrow Transplantation. – 2001. — Vol. 27. – P. 117. 
14. Вермель А. Е. Стволовые клетки: общая характеристика и перспективы применения в клинической практике // Клинич. медицина. – 2004. – № 1. —С. 5-11.
15. 15. McSweeney P., Furst D. High-dose immunosuppressive therapy for rheumatoid- arthritis: some answers, more questions // Ibid. — 1997. – Vol. 42. —P. 2269-2274.